Bruce N Cronstein, Robert Terkeltaub. Arthritis Research & Therapy 2006, 8(Suppl 1):S3

Özet

Gut artriti eklemde MSU kristallerine karşı gelişen akut ve yoğun bir enflamatuvar rekasiyonla karakterizedir. Gut patolojisinde doğal immun yanıt kritik rol oynar. MSU kristalleri TLR sinyali yoluyla hücreleri stimüle eder. C5’in parçalanması ve kompleman membran atak kompleksinin (C5b-9) oluşması, eklem içine dramatik nötrofil göçüyle birlikte sitokin, kemokin ve diğer enflamatuvar mediatörlerin salınımında artışa neden olur. MSU kristalleri enflamasyonu bu şekilde doğrudan uyarır. Mekanizmanın detayları hakkındaki bu bilgilere rağmen, sık kullanılan tedavilerden her hangi biri için plasebo kontrollü, randomize bir klinik çalışma mevcut değildir. Genellikle ilk basamak tedavisi olarak antienflamatuvar ilaçlar ve COX 2 inhibitörleri önerilmektedir. İkinci basamak tedavisi olarak ise sistemik (oral, intravenöz, intramusküler) veya intraartiküler glikokortikosteroid uygulanmaktadır. Alternatif olarak sentetik ACTH kısmen adrenal kortikosteroidleri uyararak, kısman de melatonin reseptör 3 yoluyla lökosit aktivasyonunu periferal olarak, hızlı bir şekilde baskılayarak  etkili olabilir. 3ncü basamak tedavi oral kolşisidir. Akut atakta erken verilirse oldukça etkilidir. Fakat GIS yan etkilerlinden dolayı iyi tolere edilemez.

Giriş

Gut artriti eklemde ürat kristal birikime karşı gelişen ağır bir akut enflamasyonla karaterizedir. Tofüsler genç monositlerin olgun makrofajlara dönüşümünü sürekli olarak uyarırlar ve sürekli olarak şekil değiştirir, büyür ve küçülürler. Doğal immun enflamatuvar yanıt, MSU kristal depolarını çevreleyen (antienflamatuvar etkili apoliporotein B gibi) proteinlerin kristal yüzeyinden ayrılması ile başlıyor gibi görünmektedir. Enflamatuvar yanıt muhtemelen antijenik etki gösteren çıplak kristal yüzeyine karşı oluşmaktadır. Kristal yüzeyinden ayrılan C5 terminal kompleman membran atak kompleks formasyonunu tetikler ve eklemde bulunan hücrelerin inert MSU kristallerini alma ve İL8 ve ilişkili CXC kemokin reseptör-2 ligand üretiminin uyarılmasına bağlıdır.

 

Şekil 1:MSU kristallerinin doğal immun hücreler tarafından tanınması, yakalanması ve yanıt verilmesi.

TLR2 ve TLR4 tarafından tanınan çıplak MSU kristalleri MyD88 (TLR adaptör protein) yardımıyla fagosite edilir. Hücre içine MSU kristal akımı NF-kB nin (bir transkripsiyon faktörü) uyarılmasına ve çeşitli proenflamatuvar mediatörlerin ekspresyonuna neden olur. Daha sonra fagosite edilen MSU kristallerinin enflamasomdan kurtulması ile hücre içinde sitosolik NALP 3 (cryopyrin) enflamasom protein kompleks birikimi artar. İnflamasom birikimi kaspaz-1 aktivasyonunu ve İL-1b aktivasyon ve maturasyonunu tetikler. MSU kristallerine bağlı NALP-3 inflamasom protein kompleks birikimi yüksek dozda miktotübüler inhibitör olan kolşisin tarafından baskılanır. Yüksek doz kolşisinin kristallerin NALP-3 inflamasomdan ayrılmasını bloke ettiği ileri sürülmektedir. (AP, activator protein; iNOS, inducible nitric oxide synthase; MMP, matrix metalloproteinase)

 

Şekil 1’de görüldüğü gibi çıplak MSU kristallerinin, infeksiyöz patojenlere karşı doğal korunmansın tetiklenmesinde rol oynayan TLR2 ve TLR4 tarafından tanınmasının, gut artriti ile birlikte olan enflamasyon ve dejeneratif değişliklerin temel nedeni olduğu saptanmıştır. TLR2, TLR4 ve bir tür TLR adaptör protein olan MyD88 (miyeloid diferansiyon faktörü 88) çıplak MSU kristallerinin fagozitozunu uyarır. Dahası MSU kristallerinin TLR2 ve TLR4 tarafından tanınması, akım yönünde MyD88, Rac1, fosfatidilinositol-3 kinaz ve Akt sinyal iletimi ile transkripsiyon faktör NF-ЌB’yi aktive eder. Resim 1 de görüldüğü gibi sitosolik NACHT-LRR-PYD içeren protein 3 (NALP3-criyopirin) inflammasom protein kompleksinin hücre içinde toplanması fagosite edilmiş MSU kristalleri tarafından tetiklenir. MSU kristallerine bağlı inflamasom toplanması fagositlerde kaspas-1 aktivasyonunu ve İL-1’nın maturasyon ve salınımını tetikler. Bu MSU kristalleri tarafından uyarılan NALP3 inflamasom potein kompleks birikimi mikrotübül inhibitörü kolşisin tarafından baskılanır. Gut inflamasyonundaki erken uyarılmış doğal immun cevaba bağlı diğer olaylar infiltre olan fagositlerde “miyeloid hücrelerde eksprese edilen tetikleyici reseptör “ 1 (TREM-1) ekspresyonunu içerir.

Gutun primer patolojik bulgusu eklem içinde nötrofil birikmesidir. Nötrofiller İL-1 ve TFa ile endoteli uyarır ve lökosit için adhezyon molekülü ekspresyonuna neden olur. Nötrofiller eklem sıvısında ve sinoviyal membranda akümüle olur ve küçük bir kısmı mediatör salınımına ve MSU kristallerinin aktif olarak fagositozuna neden olur. Bu mediatörler daha önce “cristatl-induced chemotactic factor” olarak bilinen, düşük molekül ağırlıklı, prostanoid ve lökotrien gibi kemotaktik etkili ve enflamatuvar reaksiyonu amplifiye eden  abondan nötrofil sitosolik proteinler S100A8/S100A9 u içerir. (Lit. 10’u oku) Akut gut atağı kendi kedini sınırlayan yapıdadır. Akut gutun spontan rezolusyonundan kristallerin koruyucu bir protein tarafından kaplanması ve enflama eklemdeki hücre popülasyonunda proenflamatuvar ve anti enflamatuvar faktörlerin dengeye gelmesi gibi bir  çok mekanizmadan söz ediliyor. Akut gutta nötrofil göçünü monosit göçünün izlemesi önemli görünüyor. Monositler matür makrofajlara dönüştüğünde MSU kristallerine proinflamatuvar değil, antienflamatuvar cevap vermeye başlıyor.

Özellikle MSU kristallerini yiyen tam diferansiye olmuş makrofajlar potent bir antienflamatuvar sitokin olan TGF-b1 salınabiliyor. Apoptotik nötrofillerin makrofajlar tarafından alımı da TGF-b1 salınımı yoluyla gut enflamasyonunun spontan rezolüsyonuna önemli rol oynar. Esas olarak doğal immunitenin bu “erken uyarılma” cevabı ne doğrudan immunolojik hafızaya, ne de sürekli koruyucu immuniteye bağlıdır. Akut guttaki bu stereotipik cevap sürekli olarak tekrar eden paroksismal ataklar şeklindedir ve adaptif immun cevaba bağlı enflamasyondan farklı olarak patogenezinde “profesyonel fagositler” temel rol oynar. MSU kristalleri tarafından doku bariyerinin kırılması doğal immun alternatif kompleman yolun aktivasyonunu uyarabilir ve kemokinler ve diğer inflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu uyarabilir ve zararlı ajanların elimine edilmesi için hızlı bir eforla kristallerin genç ve olgun “profesyonel fagositler” tatarafından alınmasını uyarabilir. Oldukça antik bir romatizmal hastalık olan gutun böyle immun yanıtın oldukça pirimitif bir formu olması dikkat çekicidir.

Akut gut enflamasyonunda güncel farmakolojik tercihler.

Akut gutun tetiklenmesinde dahja önce verilen mekanizmalara göre akut gut atağının tedavisinde primer tedavi afajanları doğal olarak antienflamatuvar ilaçlardır (Tablo 1). Endometazin ve naproksen gibi NSAII genellikle akut gut tedavinde 1. basamak tedavisi olarak kullanılırlar. Ancak GIs toksisitesi, renal toksisite hgibi birçok yan etkileri olabilir. Sistemik kortizon anlamlı bir etki gösterebilir. Mooartiküler gutta, özellikle oral alamayana hastalarda  sıklıkla intraartiküler uygulanır. Parenteral ACTH diğer tedavilere renal veya gastrointestinal kontrendikasyonu olan hastalarda gerçekten etkilidir. ACTH etkisini kısmen edrenal kortikosteroid sentezini artırarak, kısmen de melatonin 3 reseptör sinyali yoluyla periferal lökositleri hızlı bir şekilde baskılayarak gösterirler. NSAI ilaçlar ve sistemik kortikosteroidler kontrendike ise veya tolere edilemiyorsa kolşisin son tercihtir. Düşük doz oral kolşisin akut ataklarda yararlı olabildiği gibi rebaund gelişimini de engelleyebilir.

Sadece bir çalışma akut gutun doğal seyrini değerlendirmiştir. Plasebo kontollu değildir. Bu çalışmada doğal seyir diğer tedavilerle karşılaştırılmıştır. Bu 7 gün içinde 11 hastadan 2 si sürekli şiddetli ağrıdan dolayı 4 gün sonra çekilmiştir. Diğer hastaların tamamında ağrı 5 günde, şişlik ise 7 günde bir miktar düzelme göstermiştir. 9 hastanın 7 sinde hassasiyet düzelmiştir. Fakat tam düzelme sadece 3 hastada gözlenmiştir.

 

Akut Gut Artritinde Önerilen Tedavi Uygulamaları

İlaçlar

Örnek tedavi rejimi

Temel öneriler.

NSAID’ler (NSAID’lar arasında etkinlik açısından fark olduğunu gösteren bir çalışma yoktur)

Naproxen

750–1000 mg/gün oral. 3 gün sonra

500–750 mg/gü oral  4–7 gün

Ucuz

Renal ve KC yetmezliği varsa sakın.

GIS riskini analiz et.

Gerekirse proton pompa inhibitörü kullan.

Sulindac

300–400 mg/gün oral 7–10 gün

Indomethacin

150–200 mg/gün oral 3 gün, sonra

100 mg/gün oral 4–7 gün

 

COX-2 inhibitörleri

Celecoxib

400 mg/gün oral ilk gün, sonra

2x100 mg/gün,  6–10 gün

GIS toleransı yönünden NSAID’lardan iyi

Birlikte espirin alanlarda GIS olay riski var.

Hipertansiyon gibi CV yan etki riski var

Sistemik Kortikosteroidler

Prednisone

40–60 mg/gün 3 gün  Sonra dozu

3 günde bir 10-15 mg azalt ve kes

Septik artriti dışlamadan kullanma

Hiperglisemi varsa kullanma

Methylprednisolone

100–150 mg /gün 1–2 gün

 

Triamcinolone acetonide

60 mg İM tek doz

 

 

Eklem içikortikosteroid

Triamcinolone acetonide

Dize 10 mg,

Küçük eklemlere 8mg tek doz

Bir veya birkaç eklem tutulmuşsa,

Sepsis dışlanmadan uygulama

ACTH

 

25 Ü SC, akut monoartiküler gutta;

40 Ü İm veya İV büyük eklemleri tutan veya poliartiküler gutta

Her ülkede kullanımı önerilmiyor.

Uzun süreli KS alanlarda etkisiz

ACTH hipersensitivite riski mevcut.

Colchicine (oral

Profilalktik düşük doz kolşisin almayan hastalarda, akut atakta, ilk 24 saat içinde: önce 0.6 mg, sonra saatte bir 0,6mg (tipik olarak 3-4 doz yetebilir, fakat maksimum 8 doza çıkılabilir. Maksimum dozda diare, bulantı, kusma ve dehidratasyon gelişebilir. Bu rejim diğer tedaviler etkisiz ise uygulanabilir ve profilaktik olarak günlük küçük doz oral kolşisine devem edilmelidir.

Yaşlı ve zayıf hastalarda sakın veya doz azalt. KC ve renal disfonksiyonu varsa aynı şekilde.

Tedavi dozunda kolşisin alanlarda toksik etki

Eritrosin, simvastatin ve siklosporinle etkileşebilir ve toksik etki riski artabilir.

İV kolşisinden sakın

 

Steroid Olmayan Antienflamatuvar İlaçlar (SOAİİ)

SOAİİ uygulandıktan sora 24 saat içinden semptomatik iyileşme sağlayabilir ve diğer teadvilerden daha ucuzdur. Bu nedenle kullanımında kontrendikasyon yoksa akut gut atağında önerilecek 1. basamak tedavisi SOAİİdır. Bu ilaçalrın akut gut tedavbisisndeki etkinliği hemen hemen aynıdır. İndometazin ve fenilbutazonun karşılaştırıldığı ilk çalışmada 28 hasta 31 atak değerledirilmişortalama 5 günde her iki ajanla da ağrı komple düzelmiştir. İstirahat ağrısı, hassasiyet, ısı, eritem ve tekrar sayısı her iki grupta da aynıdır. Bir başka çalışmada 100 mg ketoprofen, 3x50 mg endometazin ile karşılaştırılmış ve her iki grupta da hastaların %90’ında ilk gün içinde ağrı azalmıştır.

SOAEİ ın GİS yan etkileri malum. ABD’de bu nedenle her yıl 100.000 kişi hastaneye yatıyor ve 16.500 kişi ölüyor. Endoskopik çalışmalarda bu ilaçalrı düzenli alanların %15-30 unda mide veya duodenum ülseri gelişiyor. Bunların diğer yan e tkileri kreatinin klerensinin azalması, hiperkalemi ve KC enzimlerinde yükselmedir. GİS hastalığı ve renal fonksiyon bozukluğu olan yaşlılarda SOAEİ yan etki riski çok yüksektir. Bu nedenle SOARİ bir proton pompa inhibitörü ile birlikte verilmelidr. 

Spesifik COX-2 inhibitörleri GİS hastalığı veya genelenkesel SOAİİ ların yan etki nedeni ile kullanılamadıuğı diğer akut gutlu hastalarda kullanılabilir.  Bir COX 2 inhibitörü olan etoricoxib (120 mg/gün) 142 hastada indometazin (3x50 mg/gün) karşılaştırılmış ve etkinliği aynı, yanı etki yarı yarıya düşük bulunmuştur. Bu veriler COX-2 inhibitörlerinin akut gut artritnde etkili olduğu, yan etkisinin geleneksel antiromatizmal ilkçalardan daha az olduğu ve en azından kısa bir süre için kullanılabileğeini göstermektedir. Kardiyovasjküler yan etkilerinden dolayı bu ajanların profilaktik kullanımları sınırlanmaktadır.

Kortikosteroidler (KS)

Sistemik KS 1952 den beri akut gut tedavisinde kullanılmaktadır. Gutun diğer tedavilerinde olduğu gibi kortikosteroidleri – hem sistemik, hem de intraartiküler tedavi – etkinliğini araştıran sistematik çalışmalar eksiktir. Buna rağmen en azından göreceli olarak yüksek doz steroid iyi etkili ve yan aetkisi az bir tedavi gibi gözükmektedir. NSAII kontrendikasyonundan dolayı kısa süreli KS kullanan hastalarda yapılan bir çalışmada 20-50 mg/gün prednisonla 48 saatte iyileşme başladığı, 7 -10 gün gün içinde komple resolusyon sağlandığı gözlenmiştir.

Bir başka çalışmada akut gutlu hastalara 3x50 mg indometazin veya 60 mg İ.M. triamsinolon asetonid yapılmış ve hastalar 30 gün izlenmiş. Semptomlar indometazin alanlarda 8 günde, triamsinolon alan grupta 7 günde düzelmiş. Triamsinolon grubunda rebaund veya önemli bir yan etki görülmemiştir.

Üçüncü bir çalışmada betametazon (7 mg, İ.M. tek doz), metilprednizolon (125 mg, İ.V. tek doz)  veya diklofenak (3x50 mg üç gün, sonra 3x25 mg üç gün daha) etkinlik ve kullanışlılık yönünden karşılaştırılmış. 25 hastanın 21’inde ilk 24 saatte %50den fazla düzelme gözlenmiş. Diklofenak kullanan 9 hastanın altısında, betametazon kullanan 10 hastanın 9 unda ve metilprednizolon kullanan 6 hastanın tamamında 24 saat sonra %50 oranında iyileşme gözlenmiş. 6 gün sonra 25 hastanın 19’unda %90 iyileşme gözlenmiş. Diklofenakta yan etki gözlenmemiş. Betametazon alan daireli bir hastada hiperglisemi gelişmiş ve metilprednizlonlu bir hastada flaşing gözlenmiş.

Eklem içi ks enjeksiyonu bir veya birkaç eklemin tutulduğu olgularda kullanışlıdır. Bu b ir çok küçük, açık çalışma ile desteklenmiştir. Poliartiküler gutlu hastalarda dirençli sinoviti olan eklemlerine eklem içi tedaviden yarar görebilirler. Bir çalışmada 19 hastada (20 atak) eklem içi triamsinolon asetooid (dize 10 mg, küçük eklemlere 8 mg) uygulanmış. 11 eklem 24 saat içinde (%55), kalan 9 eklem 48 saat içinde düzelmiş. Tüm ataklar 48 saat içinde düzelmiş. 

Sentetik Adrenokortikotrop Hormon

Paranteraşl ACTH, özellikle diğertedavilere renal ve/veya GIS kontrendikasyonu varsa akut gutta kullanışlıdır. Akut gut epizotlarında ACTHın etkinliği retrospektif olarak araştırırlmış. ACTH tedavi endikasyonu konan (konjestif kalp yetmezliği, kronik rena yetmezlik, GİS kanaması veya NSAİİra cevapsızlık) akut gutlu 38 ve akut psödogutlu 5 hastaya ACTH uygulanmış. 27 olguya İV, 6 sına İM, 5ine SC verilmiş. Genellikle başlangıçta her 8 saatte 40İÜ, sonra 12 saatte bir 40iü, daha sonra da günde 1 40iü verilmiş. Tedavi 1-12 gün arası sürmüş. Hastaların %79una ACTH dan sonra profilaktik kolşiisn verilmiş.  3 olguda kolşisine rağmen, bir olguda kolşisin almayan relaps gelişimiş. Hafif hipokalemi, hiperglisemi, ödem, rebound gelişmekle birlikte kolay kontrol edilmiş. ACTH ın indometazinle karşılaştırırldığı bir çalışmda 100 hasta tek enjeksiyon İM 40 iü ACTH veya oral indometazin 4x50 mg ağrı geçinceye kadar verilmiş. 1 yıl süresince Her gut atağı tedavi edilmiş ve  ACTH lasemptomlar 3 sat gibi kısa bir sürede gerilerken idometazinde 24 saatte gerilemiş. İM ACTH yapılan hastalarda yan etki görülmemiş. Buna karşılık indometazin kullananlarda –Gıs ve nörolojik içeren_ bir çok yan etrki gözlenmiş.

Randomize bir çalışmadatek doz 40 iüACTH ve 60 mg triamsinolon asetatı karşılaştırılmış. Her iki gruptada semptonmlar komple aynı zamanda kaybolmuş. (7,9 ve 7,6 gün). Triansinolon grubunda daha az tekrar gerekmiş.

İşin sürpriz kısmı akut gut artritinin en iyi  tedavisi ile ilgili bu kadar az sistematik çalışma yapılması. Ancak yapılan çalışmalar yeterli ve tüüm tedavi odaliteleri benzer etkinlik gösteriyor. Tedavi bireysel ihtiyaçlara göre planlanmalıdır.

Kolşisin

Çiğdemin alkaloid derivesi olan kolşisin yaklaşık 2000 yıldır enflamatuvar hastalıkların tedavisinde kullanılıyor. Buna rağmen 1920’ye kadar çiğdemin farmakolojik olarak aktif derivesi olan kolşisin izole edilemedi. Kolşisin bazı farmakaolojik etkileri ile antienflamatuvar etki gösterir.

Demonstre edilen ilk etkisi nötrofillerde ve diğer enflamatuvar hücrelerde mikrotübül kümelenmesini bloke etme kapasitesidir. Bu yolla fagositozu ve MSU kristallerinin lizozoma transportunu engeller.  Mikrotübül birikimini değiştirmesinden doalyı kolşisin bazı yüzey proteinlerinin ekspresyonunu da değiştiri. TNF-a respetörü, insülin ve b adrenerjik agonistlerinin downregülasyonu içeren hücre yüzey  proteinleri. Kolşisin ayrıca kemotaktik faktörlerin (nötrofillerden lökotrien B4  gibi hem peptit, hem de lipit kaynaklı) salınımı inhibe eder. MSU kristalleri ile karşılaşan nötrofillerde aktivasyon için gerekli sinyalleri  spesifik oalrak inhibe edrr. Ve enflamasyolu eklemde nötrofil <L selektin ekspresyonunu baskılayarak ve endotelyal hücrelerde E selektin dağılımını değiştirerek PNL lerin adhezyon ve çoğalmasını azaltır. kolşisinin MSU kristlaleri ile uyarılan NALP 3 imflamasom kompleksi tarafından kontrol edilen kaspas-1 aktivasyonunu ve İL1 in kimyasal işlemini baskılaması kolşibsinin diğer bir önemli antienflamatuvar etkisidir. Bu etki mikrotübül inhibisyonu yoluyla ve rölatif olarak yüksek dozlarda MSU kristallerinin sitosolde NALP3 inflamatuvar protein kompleksine bağlanmasını bozarak ortaya çıkar.

Akut gutr artritinini tedavisi tipik oalrak oral 0,6 mg başlangıç dozunu takiben, bulantı, kusma veya daire gbi GİS yan etkileri çıkıncaya kadar veya maksimum 6-8 doz verilmesi şeklindedir. Bazı hastalarda 3-4 doz belirgin düzelme içinyeterlidir. Bu sınırlı dozdaki oral kolşisin rejimi özellikle ilk 24 satte verilirse,kullanışlıdır fakat bazen ağır olabilen yan etkiler nedeni ile nadir uygulanır.  Hastaların çoğu genellikle 18 saatte rahatlama hissederşler ve daire 24 saat içinde başlar. Eklem enflamasyonu hastaların %75indeden fazladında 24 saatten sonra düzelir. Kolşisin fatal komplikasyonları olan potansiyel bir toksik drogdur, diğer tedavi ajanlarından daha dar bir kullanım alanı vardır.

İV kolşisin oral kolşisinden daha az GIS yan etkisi gösterir, ancak primer ve en sık letal olabilen kemik iliği supresyonu gösterebilir.

 

Kolşisinin akut gutta etkisi sadece bir olguda plasebo kontrollu çalışılmıştır. Bu çalışmada hastalara plasebo veya 1 mg, sonra her 2 saatte bir 0,5 mg kolşisin komple cevaba veya toksisite görülünceye kadar verilmiştir. Bu arada NSAİİ almamışlardır. 48 saat sonra kolşisin kullanan hastaların yaklaşık üçte ikisi, plasebo grubun ise üçte biri düzelmiştir. Plaseboya göre kolşisin grubu tedaviye daha erken cevap vermiş, hastaların tamamında 24 saat içinde daire gelişmiştir. Hastaların çoğunda GIS komplikasyonları ağrıdaki düzelmeden önce ortaya çıkmıştır. Yüksek doz kolşisinin %100 GIS toksisitesi olduğu için daha az toksik ajanlar tercih edilmekte ve bu tedavi rejimi favoritesini yitirmekte ve fazla kullanılmamakadır. Oral kolşisine alternatif uygulama İV kolşisindir. İV kolşisinin GİS komplikasyonları az olmakla birlikte ciddi sistemik toksisitesinden –özellikle kemik iliği depresyonu- ve 1985-1997 arasında 33 ölüm olayından dolayı gözden düşmüştür. Bu yan etkiler hepatobilier obstrüksiyonu, renal yetmezliği ve/veya ileri yaşlı olanlarda düşük doz (<2mg) kolşisinle ortaya çıkabilir. Kolşisinin ven dışına ekstravazasyonu doku nekrozuna neden olabilir. Akut gut tedavsinde İV kolşisin kullanımından kaçınılmalıdır.