Hata
  • Bu görüntünün şablonu uygun değil. Lütfen bir site yöneticisi ile iletişim kurunuz.

Gut: Hiperürisemi ve Tedavisinin Kısa Tarihi

  • Yazdır

George Nuki, Peter A Simkin. http://arthritis-research.com/content/8/S1/S1

Özet

İlk kez MÖ 2640’ta Mısırlılar tarafından ortaya konan “podogra “ daha sonra MÖ 5. yy da Hipokrat tarafından “yürütmeyen hastalık” olarak tanımlandı.  Terim latince “gutta (damla”) kelimesinden türemiştir. Ortaçağda geçerli inanışa göre gut, sağlığın korunması için dengede olması gereken 4 humordan biridir. Belirli şartlar altında damlama veya ekleme doğru akış ağrıya ve enflamasyona neden olur.  Gut tarih boyunca zengin yiyecekler ve aşırı alkolle birlikte anılmıştır.  Çünkü, en azından geçmişte zenginlerin sahip olduğu yaşama biçimi ile birlikte olmuş ve bu nedenle “kralların hastalığı olarak tanınıştır.

Çiğdemden elde edilen bir alkaloid olan Kolşisin, 2000 yıldan önce, antik Yunanda  güçlü bir purgatif olarak bilinmesinde rağmen gut tedavisinde selektif ve spesifik olarak Bizanslı hekim Trallesli İskender (Alexander of Tralles) tarafından MS. 6. yy’da kullanılmıştır. Ürikozürik ajanlar ise ilk kez 19. yy sonunda kullanılmıştır. Modern çağda, akut gut tedavisinde  NSAID kullanılıyor. Belki de hiperürisemi tedavisindeki en önemli tarihi gelişme, kan ve idrar ürat seviyesini düşüren ve tofaköz depozisyon gelişimini tersine çeviren ksantin oksidiaz inhibitörlerinin geliştirilmesidir.

Giriş

Gut artriti klinik bir antite olarak ilk tanımlanan hastalıklardan biridir. İlk kez Mısırlılar tarafından MÖ 2640 yılında tanımlanmış, podogra (1. MTP eklem akut gutu) daha sonra MÖ 5. yy’da Hipokrat tarafından tanımlanmış ve yürütmeyen hastalık (unwalkable disease) adlandırılmıştır. Hipokratın gutla ilgili bazı ilginç tanımlamaları veciz sözler halinde tabloda sunulmuştur. 2500 yıl önceki bu aforizmalar helen geçerlidir.  Hipokrat ayrıca düzensiz yaşam ve hastalık arasındaki ilişkiyi de not almıştır. Podogra’ya zengin artriti, bunun tam tersi romatizmaya ise fakir artriti tanımı yapmıştır. Galen, Hipokrattan 600 yıl sonra ilk kez, uzun süreli hiperürisemiyi takiben gelişen ve  kristalize monosodyum ürat deposu olan tofüsü tanımlamıştır. Galen gutu ayyaşlık ve aşırılıkla ilişkilendirmiş, ancak daha önceden romalı senatör Seneca gibi herediter özelliği de olduğuna işaret etmiştir.

--------------------------------------------------------------

Hipokratın gutla ilgili 5 aforizması

--------------------------------------------------------------

Aforizma             Ayrıntılar

---------------------------------------------------------------

VI-28                   Harem ağaları ne gut olurlar, nede kel.

VI-29                   Bir kadın, adeti sona erinceye kadar gut olmaz.

VI-30                   Bir genç cinsel birleşmeden önce gut olmaz

VI-40                   Gut ataklarında, enflamasyon 40 gün içinde azalır.

VI-55                   İlk bahar ve sonbahar aylarında gut atakları aktif duruma geçer.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Podograyı “gut” olarak tanımlayan ilk insan Dominikli bir rahip olan “Bocking’li Randolphus’tur.” (gutta quam podagram vel artiticam vocant – gut podogra veya artrit olarak tanımlanır. Terim latince gutta (damla) kelimesinden türemiştir. Ortaçağda geçerli inanışa göre gut, sağlığın korunması için dengede olması gereken 4 humordan biridir. Belirli şartlar altında damlama veya ekleme doğru akış ağrıya ve enflamasyona neden olur. Gut daha sonra kendisi de bir gut hastası olan İngiliz fizikçi ve hipokratik tıbbın savunucusu Thomas Sydenham tarafından tanımlanmıştır;

” hasta yatağa gider ve sakince uyur. Gece 2’de genellikle ayak başparmağını yakalayan bir ağrı ile uyanır. Fakat ağrı bazen topuk, ayak bileği veya baldırda da olabilir. Ağrı kemik yerinden çıkmış gibidir… ve bunu aniden ürperme, titreme ve hafif ateş takip eder…ağrı ...başlangıçta hafiftir … her saat giderek daha şiddetlenir…ve ağrı o kadar şiddetlenir ki ne elbisenin ağırlığına ne de odada hızlı yürüyen birinin sarsıntısına tahammül edilebilinir.”

Tarih içinde gut zengin yiyecekler ve alkol kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Çünkü yaşam tarzı ile ilişkisi açıktır, en azından geçmişte sadece zenginlerde rastlanıyordu, bu yüzen aynı zamanda “kralların hastalığı” olarak da bilinmiştir. Bazı devirlerde politik ve sosyal olarak güçlü kişilerde görülmesi nedeni  ile toplum tarafından iyi bir şey olarak da yorumlanmıştır. Copeman gut tarihi ile ilgili klasik monografında 1900’de London Times gazetesine bir yorum yapmıştır; “Sık rastlanan soğuk algınlığı iyi tanımlanmıştır. Fakat gut, hastaların sosyal statüsüne göre artmaktadır” ve 1964’de Punch’ta “daha demokratik zamanlarla karşılaştırdığımızda gut daha az üst sınıfa ait olmakta ve şimdi artık herkese açıktır…. Yanlış okula gittiği için bir adamın gut olmayacağını iddia etmek gülünçtür.”

İlk zamanlarda gut atakları, diğer bir çok hastalığa karşı koyucu gibi (prfilaktik) görülüyordu. Horace Walpole gibi “gutun diğer hastalıkları engelleğini ve ömrü uzattığını, ateşi ve felci engellediğini iddia eden yazarlar vardı. Ancak son dekadta diet ve yaşama biçimi hiperürisemiye zemin hazırladı ve gut giderek arttı. Gut gelişiminde dietle aşırı pürin alımının (et, yenebilir deniz ürünleri ve bira) rolü Asya ve Avrupa’da gut sıklığındaki farkla artaya kondu. Geleneksel asya dietinde pürinden fakir pirinç ve bitkiler var ve bu kültürde gut rölatif olarak nadirdir. Buna karşılık Amerikan ve Avrupa dietinde et ve deniz ürünleri yüksektir ve bu hiperürisemi ve gutla birliktedir.Toplumların zenginleşmesi batı tipi diet ve yaşama biçimini seçen insan sayısında ve tüm dünyada gut insidans ve prevalansında artışa neden olmaktadır.

Tarihsel olarak gutun primer bir erkek hastalığı olduğu düşünülmüştür. Ancak Neron döneminde, (MS 54-68) Seneca tarafından kadınlarıda da gut gelişebildiği gözterilmiştir. “Seneca “bu çağda, şehvet düşkünlüğünün her türünde kadınlar yarış halinde, guttan muzdarip kadınları görmek bizi neden şaşıtsın ki” demiştir. Modern çağda her ne kadar gut primer olarak orta yaşlı erkek hastalığı olarak kabul edilse de, kadınlarda da özellikle menopozdan sonra sıklığı giderek artmaktadır.

Gut nedeni olarak ürik asid faktörü

Mikroskopinin öncüsü olan  Antoni van Leeuwenhoek (1632–1723), gut tofüslerindeki kristalleri ilk kez gösterdi. Ancak bu dönemde kristallerin kimyasal yapısı bilinmiyordu. O 1679’da “ben tebeşire benzer sert bir madde gözledim. Bu madde içinde uzun ve transparan küçük partiküllerden başka hiçbir şey yok. Bu partiküllerin her iki ucu iyice sivri ve globüler yapıdaki uzunlukları boyunca yaklaşık 4 ekseni var. Düşündüğümde yanıldığıma çok şaşırdım”   “Bunu bir inc’in altıda biri kadar at kuyruğu parçasını çıplak gözle gözlemekten daha iyi bir şekilde açıklama yapamazdım” demiştir.

55 yıl sonra fizisyen ve  ünlü antikacı, aynı zamanda gut hastası olan William Stukeley tofaköz eklemlerde kistalleri tanımladı. 1776 da İsveçli kimyager Scheele renal kalküllerde ürik asitin kimyasal yapısını gözledi.  Ve 1797 de İngiliz kimyacı Woolaston kendi kulağındaki tofüste ürik asiti gösterdi. 50 yıl sonra Sir Alfred Baring Garrod idrar veya kanda ürik asit seviyesini göstermek için semikantitatif bir yöntem olan “iplik –thread- testini tanımladı. Bu uygulanan ilk klinik kimyasal testtir. Garrod 1859’da The Nature and Treatment of Gout and Rheumatic Gout adlı  ilgi çekici kitabında“sodanın ürat deposu gut enflamasyonunun sonucu değil, sebebidir “ demektedir. Bu hipotezin deneysel desteği daha sonra Freudweiler’in akut gut artritlilerdeki deneyleriden geldi. İntraartiküler sodyum ürat enjeksiyonundan sonra akut gut artriti hızlanıyordu ve subkutan ürat kristal enjeksiyonu sonrası da tofüs gelişiyordu. Bu deneyler Mc Carty ve Hollander’in kitabı yayınlanıncaya kadar, yarım asırdan fazla bir süre gözden kaçtı. Mc Carty ve Hollander gutlu hastaların sinoviyal sıvılarındaki kristallerde monosodyum ürat birikimini (composed) gösterdiler. Bu klasik rapor kompanse edilmiş polarize ışık mikroskopu kullanılarak eklem sıvısındaki kristaller muayene edilerek yapıldı ve bu teknik daha sonra kondrokalsinozisli yada psödogutlu hastalarda kalsiyum pirofosfat kristallerinin ortaya konmasında da kullanıldı.

Gutun kalıtsal tanımına ilk kez MS 2. yüzyılın başlarında ünlü Kapadokyalı doktor Aretaeus işaret etti ve o gutu diatez ‘diathesis’olarak tanımladı. Ancak gutun kesin eksternal, muhtemel kalıtsal fiziksel karakteristikleri Edinburglu Dr. William Cullen tarafından 18. yy.da tarif edildi. O şöyle yazdı; “ gut atakları özellikle sağlam ve iri yapılı adamlarda, iri kafalı adamlarda …….ve cildi kaba yüzeyli, kalın rete mucosum’ la kaplı erkeklerde ….. özellikle choleric-sanguine tip erkeklerde (babası muzdarip olanlarda)”.

1771 ‘de William Cadogan “vücudun dış görünüşünün kalıtsal olduğu kabul ediliyorsa, içi neden olmasın” diye soruyordu. Bu gözleme rağmen 1931’de Sir Alfred Garrod’un oğlu, Sir Archibald Garrod‘a kadar gutun doğuştan metabolik bir bozukluk sonucu uluştuğu akla gelmedi. 1967’ye kadar kalıtsal gutun nadir bir tipi olan spesifik pürin enzim eksikliği tanımlanmadı. İlk kez 1961’de Seegmiller ve ark. hiperürisemi patogenezinde aşırı ürat üretiminin relatif rolü ve bozulmuş ekskresyonu tanımladı.

Asırlar boyu gut tedavisi

Her ne kadar çiğdemin alkaloid derivesi olan kolşisin 200 yıdan önce antik yunanda güçlü bir purgatif olarak kullanılıyor idi isede gutta selektf ve spesifik kullanımı MS 6. yy da Bizanslı dr. Trallesli İskender tarafından önerildi. Kolşisin her ne kadar akut gut tedavisinde kullanışlı olsada eski devirlerde ağır gastrointestinal yan etkileriyle tanındı. Tomas Sydenham’ın (ingilizlerin hipokratı) toksik etkilerinden dolayı purgatif tedaviyi erdetmesi nedeni ile kolşisin 1763’de Prof. Baron Von Stoeek tarafından, viyanada yeniden keşfedilene kadar 150 yıl boyunca kullanılamadı. Modern çağda akut gut tedavisinde NSAID tercih edilirken selektif COX 2 inhibitörleri ve intraartiküler ve sistemik kortikosteroid kullanımı, NSAID relatif kontrendike olduğu durumlarda akut ataklarının kontrolünde daha seyrek tercih ediliyor.

Her ne kadar hiperürisemi ve gutun patogenezinde ana etken olarak uzun süre diet suçlanmışsa da diet kısıtlaması veya modifikasyonu uzun süre denendi ve geniş ölçüde reddedildi. AB Garrod pürinden zengin yiyecekleri azaltarak hiperüriseminin kontrol edilebileceğini ileri süren ilk kişidir. Bu Haig tarafından 1894-1897 arasında bir seri klinik deneyle ve son zamanlarda pürinden fakir diet verilen hastalar üzerindeki klinik çalışmalarda doğrulandı.

Üratın renal klirensini artıran ürikozürik ajanlar ilk kez 19. yy sonlarında kullanıldı. 1877’de tofüslü bir hastada yüksek doz salisilat verimesiyle ürikozüri geliştiği ve tofüslerin çözüldüğü görüldü. Buna rağmen salisilatlar ürat atılımı üzerinde bimodal etkilidirler. 4-6g/gün gibi yüksek dozlarda ürkozürik etkilidir. Yüksek doz salisilatların toksik etkileri ve pratik olmamaları nedeni ile gut tedavisinde kullanımları uzun sürmedi ve yerini ürikozürik bir ajan olan probenesid, sulfinpyrazone ve benzbromarone aldı. Son zamanlarda antihipertansif bir ajan olan losartan (angiotensin II antagonisti) ve lipid düşürücü fibrat olan fenofibratın hiperüreisemi veya gut tedavisinde lisansları olmasa da  orta derecede ürikozürik etkiler olduğu gösterilmiştir.

Memelilerin coğunda üratı doha solubul ve kolay atılabilir şekle dönüştüren ürat oksidaz enzimi (ürikaz) sentezlenir. Bu nedenle ürat seviyesi düşüktür ve gut gelişmez. 1957’de London ve Hudson iki olgu üzerinde ürikazı kullanarak rapor eden ilk yazarlardır. Bu hastalardan biri uzun bir geçmişe sahipti, diğerinin ise hiçbir tıbbi kaydı yoktu. Pürifiye edilmiş ürikazın intravenöz uygulanmasından sonra ölçülen idrar allantoin ve serum ürik asit seviyeleri, ürikazın potent ürikolitik aktivitesini ortaya koydu. Rekombinant fungal ürikazının infüzyonu kanserli hastalarda tümör yıkımına bağlı akut ürik asit nefropatisini önlemede etkili olduğu gösterildi. 

Ancak fungal ürikazın kısa yarı ömrü ve potansiyel immunogenitisi kronik gur tedavisinde zun süre kullanımını sınırlandırdı. Son dönemde kronik gut tedavisinde pegile edilmiş,  rekombinant domuz ürikzının Faz III çalışçmaları yapılıyor.

Hiperürisemi tedavisindeki en önemli tarihi gelişme belkide ilk ksantin oksidaz inhibitörü olan alloputrinolun geliştirilmesidir.

 

George Hitchings and Gertrude Elion 1988’de alloprinol, azatioprin ve diğer 5 drogun geliştirilmesi ile ilgili çalışmalarından dolayı nobel ödülü aldılar. O tarihten beri allopurinol klinik pratikte en sık kullanılan ürik asit düşürücü ajandır. Xsantin oksidfaz inhibitörleri hipoksantin ve ksantinden ürik asit sentezini inhibe ederek plazma ve idrar ürat seviyesini etkili biçimde azaltırlar ve tofaköz depozit gelişimini tersine çevirdiği gösterilmiştir. Allopurinılun aktif metabıliti olan oksipurinol bazı ülkelerde kullanılabilmektedir ve yeni selektif ksantin okasidaz inhibitöü olan febuoxatın yeni tamamlanan II ve III faz çalışmaları ile ilgili klinik çalışmalar kronik gut ve hiperürisemisi olan hastalarda ürik asit seviyesini düşürmede yüksek derecede etkili olduğu gösterildi.