Robert Terkeltaub. San Diego VAMC Rheumatology Section, and University of California San Diego

Arthritis Research & Therapy 2006, 8(Suppl 1):S4

 

Özet

Hiperürisemi besinler, genetik faktörler veya bazı hastalıklar nedeni ile ürat üretimindeki artışa bağlıdır. Ancak gutlu hastalarda esas neden genellikle ürik asit ekskresyonun bozulmasıdır. Bu makalede ürik asidin böbreklerde, ürik asit transporter (URAT1) tarafından reabsorbe edilmesi ve ürat düşürücü ajanlarla ilgili klinik gelişmeler tartışılmıştır. Ayrıca bugünkü antihiperürisemik ilaçların limitasyonları özetlenmiştir. Gutlu hastalarda hiperüriseminin tedavisinde ürikozürik ilaçların kullanılması var olan ürolitiazis veya renal disfonksiyon nedeni ile sınırlıdır. Bu nedenle tartışma yeni ksantin oksidaz inhibitörü olan febuoksata ve modifiye rekombinan ürikaz prepatlarına odaklanmıştır.

 

Giriş

Gut, a)Akut gut artriti, b)Kronik gut artroaptisi, c)Tofüsler, d)Monosodyum ürat (MSU) depozisyonuna bağlı renal fonksiyon kaybı, e)Ürolitiazsis ve f)Ürik asit kristal deposizyonuna bağlı obstrüktif üropati şeklinde klinik tablolara neden olan bir kristal depo hastalığıdır.

Gut pürin yıkımının son ürünü olan ürat metabolizmasındaki bir veya daha fazla bozulmaya bağlı enflamatuvar veya dejeneratif cevabın bir sonucudur. Tedavi edilmeyen gutlu hastaların hepsinde vücut ürat havuzundaki toplam ürat miktarı normalden fazla ve serum ürat seviyesi yüksektir. Klinik gut tablolarının altında üratın bu süpersaturasyonu vardır. Persistan hiperürisemi (serum ürat seviyesi >6,8 mg/dl) ekstrasellüler sıvıdaki ürat süpersatürasyonunu gösterir. Persistan hiperürisemi semptomatik gutun birincil risk faktörüdür. Hiperüriseminin nedeni her ne kadar besinler, genetik veya hastalıklar nedeni ile ürat üretiminin artmasına bağlı olsa da, gutlu hastaların büyük çoğunluğunda asıl neden ürik asitin bozulmuş renal ekskresyonudur.

 

Ürat Fizyolojisi

 

            Ürik asit zayıf bir organik asittir ve pürin metabolizmasının son ürünüdür. Ekstrasellüler sıvıdaki (pH 7,4) ürat iyon konsantrsyonu, daha az soluble ve un-ionize (kristal kümesi halindeki) ürik asitten yaklaşık 50 kat fazladır. Ürat ekstradsellüler sıvıdaki yüksek sodyum iyon konsantrasyonundan dolayı, çoğunlukla MSU şeklinde bulunur. Ürat iyonlarının 37°C’de 120mg/dl olan solubulitesi, MSU halinde 6,8 mg/dl’ye düşer. Ürat konsantrasyonu 6,8mg/dl’yi aştığında kristal formasyonu ve presipitasyon (çökelme) riski artar. İdrarda (pH 5) sulubulite yaklaşık 10-15 mg/dl çözünememiş ürik asit daha fazladır.

            Dietle alınan ürat miktarı çok azdır. Ürat endojen olarak KC hücrelerinde ve daha az ince barsakta sentezlenir ve rölatif olarak proteine bağlanmadan (<%4) sirküle eder, ve neredeyse tamamı glomerüllerde filtre olur ve renal tübüler reabsorsiyonla  geri emilir. Ürat üretimi a)Pürin alınması,b)Pürin olmayan prekürsörlerden pürün sentezi ve c)Pürin bileşiklerinin yeniden kullanılması ile olur. Ürat ürertimi normal şartlar altında ürat atılımı ile dengededir. Günlük renal ürik asit ekskresyonu üretimin yaklaşık 2/3 üne eşittir ve kalan kısmın hemen tamamı ince barsaklara salgılanır ve gut bakterileriye parçalanır (intestinal ürikoliz).

            İnsanda ürikaz ekspresyonu eksiktir. Ürikaz üratın allantoine dönüşmesini katalize eder. Allantoin ürattan daha solüble bir üründür ve renal ekskresyonla kolayca atılır. İnsan ürat düzeyi kemirgenlerden kat be kat fazladır. İsan vücut ürat havuzu normalde tamamen soluble ürattan olşur. Norma erkek ürat havuzunda 800-1500 mg ve kadın ürat havuzunda 500-1000 mg kadar ürat bulunu ve bunun günlük döngüsü ( ürat üretimi ve atımı arasındaki denge) yaklaşık 0,6-0,7 havuz/gün’dür. Üretim ve atım arasındaki dengenin bozulması a)Havuzdaki ürat miktarının artması, b)Supersatürasyon (hiperürisemi), c)Bazen kristal depozisyonu ve sonuçta d)Tofüs formasyonu ile sonuçlanır.

Uzun süreli hiperürisemili olguların yaklaşık %90’ında ürat havuzundaki artışın esas nedeni renal ürik sit ekskresyonunun bozulmasıdır. Ksantin oksidaz (XO) ürat üretiminin son basamağını katalize ederek hipoksantini ksantine, ksantini de ürik asite dönüştürür. XO’ın inhibisyonu hiperüriseminin ilaçla tedavisinde önemli bir hedeftir. Hiperürisemi aşırı ürat üretimine bağlı veya bozulmuş renal ekskresyonla kombine olabilir. Ancak pürin metabolizması, regülasyonu ve aşırı üretimi bu makalede tartışılmamıştır.

 

Gutta Bozulmuş Renal Ürik Asit Ekskresyonu

 

Hiperürisemisi ve bozulmuş renal ürük asit ekskresyonu olan bireylerin çoğunda idrardaki ürik asit miktarı normaldir. Ancak bunlarda serum ürat seviyesi normal bireylerden ortalama 2-3ml/dl daha yüksektir. Renal hipereürisemi primer (idiyopatik) veya sekonder (bir hastalığa, tedaviye veya toksik bir duruma bağlı) olabilir. Bazı hastalarda tübüler ürat sekresyon kapasitesi bozulmuş olsa da, azalmış renal ürat ekskresyon mekanizması elbette primer hiperüriseminin tek nedeni değildir. Sekonder gutta olduğu gibi, primer gutta da bir çok farklı mekanizma rol oynuyor olabilir.

Glomerüllerde üratın hemen tamamı filtre olurken, kleransı sadece %8-12 kadardır. Yani filtre edilen üratın yaklaşık %90’ı reabsorbe olur. Son yıllarda renal ürik asit atılımı ile ilgili çok aşamalşı bir model önerilmektedir. Bu aşamalar a)Glomerüler filtrasyonu, b)Filtre olan üratın hemen tamamının proksimal tübülün S1 segmentinde reabsorbsiyonunu, c)Reabsobe olan üratın % 45-50 sinin proksimaştübülün S1 ve S2 segmentinde tekrar sekreyonunu ve d)Sekrete olan üratın proksimal tübülün S3 segmentinde postsekretuvar reabsorbsiyonunu içerir. Atılan (ekskresyon) üratın hemen tamamı sekrete edilen ürattan oluşur. Bu model konsensus sağlayamamıştır. Ancak pirazinamid ve probenesid gibi bazı ilaçların etkileri, tam olarak kendi spesifik etki bölgeleri ile açıklanamaz. Ayrıca renal ürik asit ekskresyonunun moleküler temellerini ve dinamiklerini açıklayacak başka bir metodolojik öneride mevcut değildir.

 

ÜRAT1’in Renal Ürat Geri Emilimindeki Merkezi Rolü ve Ürikozürik İlaçların Amacı

 

            Ürat transporter 1 (URAT1) organik anyon taşıyıcı (transporter) (OAT) ailesinin bir üyesidir. URAT1’in oldukça spesifik bir ürat taşıma yeteneği vardır ve üratı laktat gibi diğer endojen organik anyonla değiştirir (exchange). İlaç olarak kullanılan pirazinamid ve nokarboksilat metabolitleri anyonlar bu yolla ürik asit transportunu etkiler. URAT1 renal proksimal tübün epitel hücrelerinde bulunur ve voltaja bağlı olmayan değişime aracılık eder. Ürat değişimi için URAT1’in PDZ domain içeren protein (PDZK1) ile etkileşmesi gerekir. Bunun klinik açıdan önemi, ürat reabsorbsiyonun proksimal tübülde probenesid, benzbromaron, sülfinpirazon ve losartan  gibi ürikozürik droglarla potent olarak suprese edilmesidir. (Şekil 1)

 

Şekil 1: Renal proksimal tübül epitel hücrelerinde URAT1 aracılığıyla ürat anyon transportu.

 

        Apikal (tübüler) memnbranda reabsorbsiyonu URAT1 tarafından düzenlenir. URAT1 üratı epitel  hücrelerinde bulunan anyonlarla değiştirir. Laktat, nikotinat ve monokarboksilat (antitüberküloz bir ilaç olan pyrazinimde’nin metaboliti ) bu değişimi güçlü bir şekilde uyaran intrasellüler organik  anyonlardır. Klorid gibi bazı intrasellüler inorganik iyonlarda URAT1 tarafından  ürat değişimini stimüle ederler, fakat daha az potenttirler. Ürat  reabsorbsiyonu benzbromaron, probenesid, losartan ve sulfinpirazon gibi ürikozürik etkili bazı ilaçlar tarafından baskılanır. Furasemid ve salisilat gibi ürat reabsorbsiyonunu proksimal tübülde etkileyen diğer ajanlar kısmen URAT1 fonksiyonunu regülasyon yoluyla etkilerler.

 

 

Genetik mutasyon sonucu URAT1 fonksiyonlarının kaybolması hipoürisemi ve hiperürikozüri ile seyreder. Bu da URAT 1 in oldukça potent bir serum ürat seviyesi regülatörü olduğunu gösterir. Pirazinamid, benzbromaron ve probenesid, URAT1 transport fonksiyonu bozuk olanlarda ürik asit kleransını anlamlı olarak etkilemez. Sonuçta cinsiyetin, seks hormonlarının, yaşlanmanın, diüretik tedavinin ve hiperürisiminin OAT ailesinin bazı üyelerinin intrarenal ekspresyonunu düzenlediği gözlenmiştir. Örneğin östrojen proksimal tübül epitelyal hücrelerinde  OAT ekspresyonunu baskılar. Bu premenopozal dönemdeki kadınlardaki yüksek renal ürat kleransını, düşük serum ürat seviyesini ve erkeklere ve postmenopozal kadınlara göre gutun daha az görülmesini açıklayabilir.

 

Renal Ürik Asit Düzenlenmesinde UAT-1 ve UMOD

 

Ürat transporter/kanal 1 (UAT-1) ikinci bir renal ürat taşıyıcısıdırç Taşıyıcı hücrelerde ve artifisyel mebranlarda, voltaja bağlı kanallar oluturarak üratın transportunu sağlar. UAT-1 dokularda URAT1 den daha yaygın olarak bulunur. Hücre adhezyonu ve modülasyonu gibi transportla ilgili olmayan fonksiyonları olan bir protein ailesi olan galektin-9’la aynı yapıda olduğu gösterilmiştir. UAT-1’in üratın renal tübüler transportunda veya intestinal sekresyonunda rol oynadığı kabul edilmektedir. UAT-1 prosimal tüp bazal membranında bulunan diğer bir organik asit taşıyıcı veya dönüştürücü (exchanger) olabilir.

Familyal Juvenil Hiperürisemik Nefropati (FJHN), üromodulin (UMOD) gen defekti ile seyreden otozomal dominant bir hastalıktır. Erken başlangışlı hiperürisemi (gut olsun, olmasın), hipertansiyon ve 40’lı yaşlarda progressif renal yetmezlikle seyreder. Renal yermezlik ürik asit kleransındaki bozulmaya bağlı değildir.  Uromodulin idrarda bol niktarda  bulunan, disülfid bağlardan zengin bir proteindir. Uromodulin ile FJHN arasındaki ilaişki bir çok mekanizma ile açıklanmaya çalışılmaktadır. Hipoteze göre Uromodulin henle kıvrımının çıkan kısmında, jel benzeri koruyucu bir kafes oluşturur. Üromodülin yapısında bozulma bazı hastalarda guta neden olabilir.

 

 

Ürat Düşürme Stratejisinde Ürikozürik Ajanların Bugünki ve Gelecekteki Rolü

Ürikozürik ajanlar gutla birlikte olan hiperüriseminin tedavisind uzun zamandan beri kullanılmaktadır. ABD de bu amaçla kullanılan tek ürikozürik ajan olan probenesid renal fonksiyonu iyi (kreatinin kleransı ≥60 ml/min), ancak ürik asit ekskresyonu azalmış hastalar için kullanışlıdır. Maalesef ürikozürik ajanların hepsi ileri böbrek hastalarında (kreatin kleransı 30-60 ml/dk) etkisiz ve potansiyel nefrotoksiktir. Son 20 yılda gut ve ranal yetmezlik prevalansındaki artış komplike gutta, hiperürisemi tedavisinde daha güvenli ve etkili ksantin oksidaz inhibitörleri ve rekombinant ürikaz preparatlarına olan ihtiyacı artırmıştır.

 

Şekil 2:Pürin metabolizması ve KO’ın pürin metabolizmasındaki yeri.

 

        Pürin nükleotidleri alternatif yollarla sentezlenir. Bunların her biri temel aracı regülatör olan PRPP’a ihtiyaç duyar. PRPP, ATP ve riboz-5-P den PRPP sentataz aracılığı ile sentezlenir. Pürinin yeniden (de novo) sentez yolu pürin halkasının ortasında 10 reaksiyon basamağı içerir. 1nci basamak oran limitlidir ve amidofosforiboziltransferaz (AmidoPRT) ile katalize edilir. Sonraki 9 reaksiyon kısa bir okla gösterilmiştir. Pürin nükleotid sentezinin diğer bir yolu tek basamaklı bir süreçtir ve pürin bazlarından Ade’nin adenin fosforiboziltransferaz (AFRT) ile, Hyp ve Gua’in HPRT ile katalitik reaksiyonuyla oluşur. Nükleotid sentezinin regülasyonu esas olarak AmidoPRT basamağı ile sağlanır. AmidoPRT aktivitesi inhibitör etkili pürin nükleotidleri tarafından baskılanırken, PRPP ise uyarılır. Pürin nükleotid ürünleri ayrıva PRPP sentetaz aktivitesini de inhibe ederler. Pürin nükleotid ve nükleosidleri ile adenin ve guanin nükleotid  ve nükleosidleri hücresel ihtiyaçlara göre geniş ve kompleks bir seri enzimle kolayca birbirine dönüşür. İnosin ve guanozin nükleosidlerinin fosforilasyonu hipoksantin ve guanin üretilmesine neden olur. Bunlar da ya HPRT reaksiyonu ile yeniden kullanılır veya KO  ile irrreversible okside olarak ksantin ve ürik aside dönüşür.

 

Ürik Asit Üretiminde Ksantin Oksidaz (KO) ve Ürat Düşürücü Ajanlar

 

Pürin nükleotid ve nüklelosidlerinin degradasyonu ile temel ürat prekürsörleri olan hipoksantin (Hyp) ve guanin (Gua) oluşur. (Şekil 2) Doğal olarak hipoksantin ve guanin hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz (HPRT) enzim katalizörlüğünde 5-fosforibozil 1-pirofosfat ile (PRPP) reaksiyona girerek yeniden pürine dönüşebilir. Geriye kalan Hyp okside olara, Gua ise deamine olarak ksantine dönüşür. KO, Hy’in ksantine ve ksantinin de ürük asite dönüşmesini katalize eder. KO molibden-pterin ve demir sülfid içeren bir flavoproteindir ve iki formdan oluşur. Bunlardan biri oksijen kullanarak hipoksantini ksantine ve ksantini ürata dönüştüren oksidaz formu, diğeri ise nikotinamid adenin dinükleotidi (NAD+) kullanan dehidrojenaz formudur. (Şekil 3) Pürin bazlı oksidasyondaki katalitik olaylar, pürin bazlı subtratın oksidaz formun aktif bölgesine bağlanması ile başlar. KO’ın molibden parçası (+6 değerlikli) elektron vererek molibden (+4 değerlikli) e redükte olur ve substratı su ile okside erer. Elektronlar daha sonra demir sülfid kümesine (cluster) ve daha sonra flavin merkezine transfer olurlar. Flavin parçasının oksijenle reoksidasyonu hidrojen peroksit (H2O2) ve superoksid (O2-) gibi ürünlerin oluşumu nenden olur. Xantin oksidazın aktivitesinin inhibisyonu gutlu hastalarda ürat seviyesini düşürmekte kullanılan ilaçlar içinde en etkili yöntemdir.

 

Şekil 3: Reaksiyon KO ile katalize edilir. KO dehidrojenaz ve oksidaz formlarından oluşur. Dehidrojenaz NAD+, oksidaz ise O2 alır. Formlar, disülfid bağlarının oluşması ve ayrılması ile reversible olarak birbirlerine dönüşürler.

 

 

KO İnhibitörleri

 

KO’ı doğrudan inhibe eden ajanlardan allopurinol ve oksipurinol hipoksantinin hidroksipirazolopirimidin analoğudur. Febuoksat ise pürin analoğu değil, bir tiazolkarboksilik asit derivesidir. (Şekil 4)

 

 

 

Şekil 4: Klinikte kullanılan ksantin oksidaz inhibitörleri;allopurinol, oksipurinol ve febuoksat. Allopurinol ve oksidasyon ürünü olan oksipürinol hipoksantinin ve ksantinin hidroksi pirazolo pirimidin analoğudurlar. Bunlar pürin ve pirimidin metabolizmasının KO dışındaki diğer enzimlerini de etkileyeblirler. Febuoksat tiazol karboksilik asit derivesidir, pürin ve epirimidine benzemez ve spesifik olarak ksantin oksidazı inhibe eder.

 

Allopurinol

Allopurinol en sık kullanılan antihiperürisemik ilaçtır ve FDA tafından sadece ksantin oksidaz inhibitörü olarak onaylanmıştır. Bu ilaç KO’ı doğal pürin bazlı substratlarla yarışarak (kompetetif mekanizma ile) inhibe eder. Allopurinol ksantin oksidazın okside formunun Mo6+-pterin koenziminin aktif bölgesine bağlanır. Bu süreç allopurinolün okside formu (oksipürinol) oluşmasıyla zayıflar. Allopuriolün avantajları günte tek doz alınması ve nedene bakmaksızın ürat düşürücü etkisidir.

            KO inhibitörleri ve ürikozürik ajanların etkinliğini karşılaştıran az sayıda  çalışma vardır. Bir prospektif çalışmada primer kronik gutlu 86 erkek hastada ilaçların serum ürat düzeyini azaltıcı etkisi araştırılmıştır. Bunlardan 49’u (26’sında günlük idrar ürik asit miktarı normal, 23’ünde düşük) 300 mg/gün allopurinol kullanmış, diğer 37’sine potent bir ürikozürik ilaç olan benzbromaron 100 mg/gün verilmiştir. Tedavida plazma ürat konsantrasyonunun 6.0mg/dl’nin altına düşmesi amaçlanmıştır. Serum ürat seviyesi allopurinol alanlardan; atılımı normal olanlarda 2,75mg/dl, az olanlarda 3,34 mg/dl, benzbromaron alanlarda ise 5,04 mg/dl kadar (ortalama) azalmıştır. Allopurinol kullanan hastaların sadece %53 ü hedeflenen ürat seviyesine ulaşmak için kullanılan 300 mg /gün dozda devam ederken, benzbromaron alan hastaların tamamı aynı dozda devam etmiştir. Allopurinol dozunun artması ile ürat azaltıcı etkisi artmıştır. (Şekil 5)

 

 

Şekil 5: Allopurinol ve benzbromaronun plazma urat seviyesine etkisininin karşılaştırılması. Başlangış ve standart 300 mg/gün allopurinol ve 100 mg/gün benzbromaron dozlarından sonraki  plazma ürat (Pur)seviyesi. Fark anlamlı. (Allopurinol grubunda < 0.01, benzbromaron grubunda < 0.001.

 

 

            Allopurinolün major limitasyonları Tablo 1’de özetlemiştir. KO inhibisyonunun en sık istenmeyen etkisi, özellikle kolşisin veya SOAEİ profilaksisi kullanmayan hastalarda akut gut ataklarının yoğunlaşmasıdır. Çünkü serum ürat seviyesinin ani yükselmesi veya düşmesi akut gut atağını tetikleyebilir. Bu nedenle akut gut atağı sırasında başlanmaz genellikle KO inhibitörlerine başlanmaz. Allopurinolün en korkulen yan etkisi ise hipersensitivitedir. Hastaların yaklaşık %2 sinde tedavi kesilince gerileyen raş gelişmektedir. Ancak ağır allopuriol hipersensitivitesinde eksfolyatif dermatit ile birlikte vaskülit ve multi organ/sistem tutulumu olabilir. Bu durum hastaların 1/1000 den azında ve genellikle böbrek hastalığı olanlarda veya standart allopurinol dozu ile birlikte tiazid diüretik kullanan hastalarda görülmektedir. Bu hastalarda oksipürinolle çapraz duyarlılık olabilir.   

Allopurinolün diğer yan etkileri hepatotoksisitedir (serum transaminaz seviyesinde eyükselme) ve hastaların %10’unda tedaviyi kesmeyi gerektirebilir. Kronik böbrek hastalarında oksipürinolün renal eliminasyonunun uzun olması, hipersensitivite reaksiyonlarının artmasına neden olabilir. Hastaların kompliansı da major limitasyondan biridir. Bir çalışmada 2 yıldan uzun süreli allopuriol kullanımında hastaların kompliansı sadece %20 bulunmuştur. Bu hasta eğitimineki eksiklikten kaynaklanıyor görülmektedir.

  

Tablo 1: Allopurinol Tedavisinin Major Limitasyonları :

 

Tedavi edilen hastaların yaklaşık %2 sinde rash.
%10 kadar hastada ilave intolareans (hepatik enzimlerin artması, GIS ve  SSS etkileri nedeni ile).
Allopurinol hipersensitivite sendromu: hastaların 1/1000'inden az, fakat %2'si fatal.
Oksipürinol metabolitlerinin uzamış renal eliminasyonu, renal hastalıklarda dozun azaltılmasını gerektirir.
Azatioprin veya 6 merkaptopürin alan hastalarda kontrendikedir.

 

Oksipurinol

Oksipürinol sadece ABD ve Kanadada zaman zaman kullanılmakta ve hafif ve orta derecede allopurinol intoleransı olan hastaların çoğunda etkili olabilmektedir. Allopurinol gibi oksipürinol de ksantin oksidazı kompetetif olarak ihibe eder. Allopurinolden farklı olarak enzime yüksek afinite ile bağlanır, fakat ksantin oksidaz yeniden okside olursa enzimden ayrılır. Oral emilimi allopurinoldan zayıftır ve doz, etkili doz bulununcaya kadar titre ederek artırılmalıdır.

 

 Şekil 6: Febuoksat hem redükte, hem de okside olmuş KO’ın aktif bölgesinde substrat geçişini bloke eder. Şekillerde febuoksat ile KO’ın aminoasit rezidüdüsü arsasındaki etkileşimin görülmektedir. Yeşil olarak gözüken febuoksat ksantin oksidazın aktif bölgesinde Mo-pterinin geçiş kanalını tutuyor. Febuoksat doğrudan enzimin aktif bölgesine bağlanarak enzimi kompetetif olarak inhibe eden allopurinol ve oksipurinoldan farklı olarak substrat geçiş kanalını bloke ederek etki gösterir.

 

 

Febuxostat

Febuoksat oral alınan ve pürin analoğu olmayan selektif bir KO inhibitörüdür. Etki mekanizması allopurinolün kompetetif kinetik etkisi ile karşılaştırıldığında, mikst inhibisyon şeklindendir. Kinetik mekanizmadaki fark, febuoksat enzimin aktif bölgesine giden kanalı tutarak ksantin oksidazın molibden-pterin parçasına subtrat geçişini bloke eder. Febuoksat KO’ın hem normal (redükte), hem de okside formunu inhibe eder. (Şekil 6) Hayvan çalışmalarında febuoksat allopurinoldan daha güçlü ve uzun etkili hipoürisemik aktivite göstermiş ve pürin ve pirimidin metabolizmasında rol oynayan diğer enzimleri daha az etkilemişitir. (Şekil 7) Halen kullanılan KO inhibitörlerinden farklı olarak febuoksat esas olarak hepatik glukuronid formasyonu ve oksidasyon yoluyla metabolize olmakta ve idrar ve gaita ile hemen eşit oranlarda atılmaktadır.  

Faz II çalışmalarında febuoksatın etkinliği gut ve hiperürisemili (serum ürat seviyesi ≥ 8.0mg/dl) 153 hastada, randomize olarak 40, 80 veya 120 mg/gün dozlar veya plasebo -28 gün, günde tek doz – verilerek araştırılmıştır. İlk iki haftalık korunma periyodunda hastalar kolşisin profilaksisine alınmıştır. Temel hedef olarak tedavinin 28. günüden sonra serum ürat seviyesinin 6.0mg/dl nin alına inen hasta %’si alınmıştır. Bu oran plasebo grubunda % 0 iken, febuoksat grubunda doza bağlı olarak %56-94 arasındadır.Plasebo grununda serum ürat seviyesi ortalama % 2 düşerken, 40 mg febuoksatr alanlarda %37, 120 mg alanlarda %59 azalmıştır. 40 mg alanlarda yan etki oranı plasebo ile aynıdır. Gut alevlenmesi de 40 mg’la plasebo ile aynı, (%37 ve 35), 80 mg alanlarda %43, 120 mg alanllarda %55 bulunmuştur. (Şekil 8)

Son 1 yıllık plasebo kontrollü faz III çalışmasında gutlu ve serum ürat seviyesi 8.0 ve daha yüksek olan hastalarda,80 ve 120 mg febuoksat, 300 mg allopurinol ile karşılaştırılmıştır. Febuoksatın her iki dozu da allopurinolden daha uzun süreli ve daha fazla etki etki göstermiştir. Bununla birlikte 1 yıl sonunda gut alevlenmesi ve tofüslerdeki azalma açısından febuoksat ile allopurinol arasında fark bulunmamış ve tedaviye bağlı olarak görülen hafif ve orta derecedeki yan etkilerin sıklığı da her iki grupta aynı bulunmuş. Ancak 120 mg febuoksat alan grupta tedaviyi yarım bırakma oranı daha fazla bulunmuş.

 

 

Şekil 7: Pürin ve pirimidin metabolizmasında allopurinolun çeşitli etki bölgeleri. Allopurinolun inhibe ettiği reaksiyonlar kırmızı , etkilenmeyen reaksiyonlar yeşil renkle gösterilmiştir. Allopurinol ve metabolitleri intrasellüler PRPP konsantrasyonunu azaltırlar. (AMP, adenozin monofosfat; CTP, sitozin trifosfat; GMP, guanozin monofosfat; HGPRT, Hyp-Gu fosforiboziltransferaz; IMP, inozin monofosfat; OMPDC, orotidin-5’- monofosfat dekarboksilaz; OMP, orotidin monofosfat; OPRT, orotat fosforiboziltransferaz; PNP purine nükleosid fosforilaz; PRPP, 5-fosforibozil 1-pirofosfat; UMP, uridin monofosfat; UTP, uridin trifosfat; XOD, ksantin oksidaz.)

 

 

 

Şekil 8. Febuoksatın serum ürat düşürücü etkisinin plasebo ile karşılaştırılması. Hsstalar gutlu ve referan ürik asit seviyesi >8.0mg/dl. Plasebo ve febuoksat günde tek deoz, 28 gün süre ile verilmiş.

  

Uricase

Hepatik enzim ürikazın ürat dengesindeki önemi, farelerde ürikaz geni inaktive edilerek oluşturulan belirgin hiperürisemi ve renal tübülopatide vurgulanmıştır.

Ürikaz geni yokedilen farelerde serum ürat seviyesi yabani farelerden 10 kat daha fazladır. Rekombinant aspergillus flavus ürikazın  kullanımı,  FDA tarafından sadece tümör lizis sendromlarının kısa süreli tedavisinde önerilmektedir. Rekombinant ürikaz serum ürat seviyesini ciddi biçimde düşürmektedir. Halen kullanılan ürat düşürücü tedavilerin aksine ürikaz, tofüslerin erimesini 3 aylık bir tedavi süresince hızandırabilmektedir. Buna rağmen modifiye edilmemiş ürikaz aşırı derecede immunujeniktir ve ağır ve potansiyel letal yan etkilere (anafilaksi gibi) neden olabilir. Ayrıca ürikaz reaksiyonunun bir ürünü olan hidrojen peroksit in vitro şartlrda hücre transformasyonunu uramaktadır ve uzun süreli kullanımı ile ilgili kaygılara neden olmaktadır. (Şekil 9) Ürikaza bağlı redoks stresi glukoz 6 fosfat dehidrogenaz enzim eksikliği olanlarda hemoliz ve methemoglobinemiyi tetikleyebilmektedir. Bir yandan dolaşımdaki temel antioksidan olan üratın serumdan temizlenmekte ve diğer yandan alternatif bir antioksidan yol oluşturmadan hidrojen peroksit üretimi olmaktadır. Bunun ürat tarafından akümüle edilebilen ateroskleroz ve diğer kronik redoks steresi gibi unstabil lezyonlarla  uyum sağlayıp sağlamadığı sorusu akla gelmektedir.

Doğal veya modifiye edilmemiş rekombinant ürikazla tedavide sıklıkla nötralize edici antikor gelişmektedir. Antijeniteyi azaltmak ve ürikaz aktivitesinin yarılanma ömrünü uzatmak için polietilenglikol ile modifiye edilmiş rekombinan ürikaz formu geliştirilmiş ve böyle iki biyolojik ajan klinik kullanıma sunulmuştur. Modifiye ürikazın gut tedavisinde yeri; iyi seçilmiş, büyük tofüsleri olan hastalarda tofüs erimesini kısa sürede hızlandırmak ve belki daha uzun vadede, diğer tüm tedavilere yanıt vermeyen veya diğer tedavileri tolere edemeyen hastalarda kullanımı ile sınırlıdır.

 

 

Şekil 9:Ürikazın etkisi ürik asidi allantoine dönüştürmektir. Ürikaz (ürat oksidaz) gen ekspresyonu ve ürikaz reaksiyon şeması insanlarda eksiktir. PEG ile modifiye edilmiş rekombinan ürikaz prekürsörleri guttaki direçli hiperüriseminin tedavisinde araştırılmakta ve tofüs kümelerini hızla azaltma potansiyeli olduğu bildirilmektedir.