Dr Engin Çakar, Dr Hasan Dursun

 

Ağrı birçok nedene bağlı olarak oluşabilir ve her yıl milyonlarca insanı etkiler. Kronik ağrı hastaneye en sık başvurma nedenleri arasında yer alır. Kronik ağrının halihazırda tam olarak tedavisi mümkün değildir. Bunun için tedavide amaç ağrıyı mümkün olduğunca azaltmak, fonksiyonel restorasyonu sağlamaktır. Zaman içinde kronik ağrının patofizyolojisinin daha iyi anlaşılması ile tedavide daha iyi sonuçlar elde edileceği muhakkaktır. Kronik ağrı karmaşık bir olay olduğu için tedavisi de bir çok farklı yaklaşımın kombine ve koordinasyon içinde kullanılmasını gerektirir (c-1-argoff). Medikal tedavi de günümüzde sık kullanılan tedavilerden olup farmakolojik tedavi ve girişimsel tedavi olarak iki başlık altında toplanabilir. Farmakoterapi kronik ağrı tedavisinde en sık kullanılan non-invaziv yaklaşımdır. 

 

 FARMAKOTERAPİ 

Kronik ağrı tedavisinde farmakoterapinin önemli bir yeri vardır. Kronik ağrı ile ilgili olarak farklı durumlarda çeşitli farmakolojik ajanlar kullanılmaktadır. Periferik ve santral etkili birçok farmakolojik ajan mevcut olup bunlar oral, topikal, intramuskuler, intravenöz, transdermal, subkutanöz, submukozal (nazal, bukkal, rektal), ve inratekal, epidural yolla uygulanabilmektedir. Kronik ağrı tedavisinde kullanılan farmakolojik ajanlar analjejik, anti-inflamatuvar, anti-depresan, anti-epileptik, anti-psikotik, sedatif, anksiyolitik, hipnotik, miyorelaksan, lokal anestezik, steroid, opiat, alfa blokör ve antiaritmik özellikte olabilirler(03-rollin, 027-kernich).

 

Kronik ağrı tedavisinde tüm rehabilitasyon yaklaşımında olduğu gibi tedavi protokolü kişiye spesifik olarak belirlenir. Bireysel farklılıklar olduğu için aynı şartlarda ve aynı şekilde uygulanan farmakoterapi farklı kişilerde farklı etkiler gösterebilir(c-1-argoff). 

 

1. Nonopioid Analjezikler: Asetaminofen sık kullanılan antipiretik ve analjezik özellikte bir preperattır. Prostaglandin sentezini periferden daha çok santralde inhibe ettiği için anti-inflamatuvar etkisi yoktur. Piyasada opioidlerle kombine preparatları da bulunabilmektedir. Aşırı kullanımı nefrotiksik , hepatotoksik etki ve trombositopeniye neden olabilir (c-2-burris, c-1-argoff).            

 

2. Non-Steroid Anti-İnflamatuvar İlaçlar (NSAİİ): NSAİİ’ler esas olarak periferde araşidonik asititen prostaglandin sentezini sağlayan siklooksijenaz enziminin inhibisyonu yoluyla etkinliklerini gösterirler. Siklooksijenaz enziminin iki subtipi (COX 1 ve COX 2) tanımlanmış olmakla birlikte piyasada bulunan NSAİİ’ler karma olarak ikisi üzerinden de etkilerini gösterirler. COX 1’in homeostaziste rol aldığı, COX 2’nin ise daha çok inflamatuvar olaylarda rol aldığı düşünülmektedir (c-1-argoff, c-3-ericksen). Bu nedenle bir süre önce sadece COX 2 üzerinden etki gösteren preparatlar piyasaya sürülmüş olmakla birlikte, bu preperatlar özellikle kardiyak yan etkileri sebebiyle piyasadan çekilmiştir.

            Travma veya immun olaylar, hücre membranında prostoglandin sentezine yol açar. Prostoglandinler bir yandan kemotaksisi uyararak enflamasyona neden olurken, diğer yandan nosiseptif ağrı reseptörlerinin sensitivitesini artırırlar. Sonuçta ateş, ödem, eritem ve hiperaljezi ortaya çıkar.

            NSAİİ’ler, kronik ağrı tedavisinde en sık reçete edilen ilaçlardır. Bunlar genellikle masum ilaçlar olarak tanımlanırlar. Ancak ciddi yan etkileri olabilir. Bu ilaçların kullanımı peptik ülser, renal yetmezlik ve trombosit fonksiyon bozukluğu nedeni ile hastaneye yatma ve ölüm riskini önemli ölçüde artırmaktadır (c1,c2,c3). Bu nedenle kronik ağrı tedavisinde önemli, ancak sınırlı bir role sahiptirler. Daha çok kronik ağrılı durumların akut alevlenmelerinde ve ağrılı artritler, başağrıları ve fibromiyaljide önerilmektedirler. Hastalar yan etkilere karşı uyarılmalıdır. Bunların dışında, hiperürsemili hastalarda antiagregan olarak düşük doz salisilat kullanımının akut gut ataklarını provake edeceği akılda tutulmalıdır. 

 

3.Opioid Analjezikler: Opioidler akut ve kronik ağrıda en potent ve etkili analjeziklerdir. Opioidler bağlandıkları reseptörlere göre sınıflandırılırlar. Mü reseptör agonistleri en potent ve klinik kullanıma en uygun opioidlerdir ve kodein, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, levorfanol, meperidin, metadon, morfin, oksikodon, propaksifen bu grupta olan opioidlerdir (c-3). Oioidler piyasada oral, transmukozal, trandermal, intravenöz, intratekal uygulamaya uygun formlarda bulunabilmektedir (03-rollin).

Opiodlerin fiziksel ve psikolojik bağımlılık, tolerans gelişimi, respiratuar distres gelişimi, sedasyon, konstipasyon, bulantı ve nadiren koma gelişmesi gibi yan etkileri olabilmektedir. Bu nedenle kansere bağlı kronik ağrıda kullanımı oldukça yaygın olmasına rağmen, kanser dışı kronik ağrılı durumlarda kullanımı konusunda halihazırda bazı çekinceler mevcuttur (3- braddom). Günlük pratikte ancak diğer medikal tedavilere yanıt alınamadığında akla gelen bir tedavi seçeneği olarak kullanılmaktadır.

Bununla birlikte son yıllarda ağrı ile daha profesyonel ilgilenilmesi ve daha iyi planlanmış kontrollü çalışmaların yapılması ile bu görüşlerden farklı daha pozitif sonuçlar da elde edilmektedir. Halihazırda opioidlerin kronik ağrı tedavisinde son seçenek olarak değil de kontrollü bir şekilde  daha erken kullanılabilecek ilaçlar olabileceği sorgulanmaya başlanmış olup bu alanda çalışmalar yapılmaktadır. Bununla birlikte kansere bağlı olmayan kronik kas iskelet sistemi ağrılarında ve nöropatik ağrıda etkili olduğuna dair sonuçlar kontrollü çalışmalarla gösterilmiştir (c-1, c-3,).

Günümüz şartlarında opioidlerin kullanımında mevcut yan etki riskini göz önünde bulundurarak uzun süre opioid kullanacak hastalar için hastayı ve tedaviyi kontrol altında tutacak imzalı bir belge hazırlanmalıdır.

 

4. Adjuvan Analjezikler: Kullanım amacı itibarıyla analjeziklerin dışında kalan bazı ilaçlar, nöropatik ve psikojenik gibi bazı kronik ağrı türlerinin tedavisinde yararlı olabilirler. Bunlar etkilerini birkaç gün yada haftada gösterirler, doz ayarlamasına ihtiyaç duyarlar, akut ağrılı durumlarda kullanılmazlar, opioid reseptörlerine bağlanmazlar ve antienflamatuvar etki göstermezler. Antidepresan, antipsikotik, antiepileptik ve hipnotik etkili ilaçlar bu gruba girerler. Santral etkili kas gevşeticiler ve bazı diğer ilaçlar da bu grup içinde sayılabilir.

 

            a. Antidepresanlar: Periakvaduktal gri alanda bulunan serotoninerjik nöronlar major inhibitör yollardan biridir. Bunların aksonları nükleus rafe magnusa uğradıktan sonra spinal kordda dağılırlar. Diğer bir major inhibitör yol ise pons ve lokus seruloustan çıkan noradrenerjik nöronlardır. Bunlarda serotonerjik yollar gibi spinal kord arka boynuzunda sonlanarak a adrenerjik mekanizma ile nosiseptif impulsları inhibe ederler. Antidepresanlar bu inici serotonerjik ve noradrenerjik yollarda serotonin ve norepinefrinin ekstranöral konsantrasyonlarını artırırlar.

            Antidepresan tedavi ile birlikte pre ve postsinaptik reseptörlerde fizyolojik değişiklikler meydana gelir. Postsinaptik reseptörlerde nörotransmisyon kolaylaşır. Presinaptik reseptörlerde ise transnmiter salınımı artar ve geri emilim azalır. Reseptörlere bağlanan ilaç yoğunluğu günler ve haftalar içinde artar ve klinik etki buna bağlı olarak yavaş yavaş ortaya çıkar. Antidepresanlar dopaminin geri emilimi üzerinde fazla etkili değildirler. Bu nedenle nöroleptikler, anksiyolitikler, antiepileptik ve kas gevşeticilerle kombine edilerek kullanılabilirler

            Kronik ağrı tedavisinde anti-depresanların analjezik etkisinin anti-depresan etkiye bağlı olarak geliştiği inanılsa da, son zamanlarda bu ilaçların spesifik analjezik etkilerinin olduğu da düşünülmektedir. Çünkü analjezik etkisi genellikle anti-depresan dozun çok altında ortaya çıkmaktadır, depreyonu olmayan hastalarda da analjezik etkileri görülmektedir ve depresyonlu hastalarda duygu durmda herhangi bir değişme olmadan da analjezik etki sağlayabilmektedir ( c-5).

Kronik ağrı tedavisinde yaygın olarak kulanılan antidepresanlar, trisiklik antidepresanlar, ve selektif serotonin reuptake (geri alım) inhibitörleri (SSRI, ör: citalopram, paroxetine, fluoksetin) ve serotonin-norepinefrin geri alım (re-uptake) inhibitörleridir (SNRI, ör: venlafaksin, duloxetine).

 

            i) Trisiklik Antidepresanlar (TSA): TSA’lar yaklaşık 25 yıldır kronik ağrı tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. İmipramin, Klomipramin, amitriptilin, desipramin, nortriptilin, maprotilin TSA’lara örnek olarak verilebilir. Nöropatik ağrı tedavisinde en etkili preparatlardandır. Spinal seviyede serotonin ve norepinefrin geri alınımını inhibe ederek etkilerini gösterdiklerine inanılır. Bunun yanında alfa adrenerjik blokaj, sodyum kanallarına etki, N-metil D-aspartat reseptör antogonizmasının da muhtemel etki mekanizmalarından olduğuna inanılır (c-4-maizels, 9 – teng). Diabetik nöropati, post herpetik nevralji, periferik sinir hasarı, santral ağrıda etkinliği kanıtlanmıştır ( 9 – teng).

            TSA’ları birbiri ile karşılaştıran çalışmalarda etkinlikleri açısından çok ciddi farklılıklar saptanmamış olmakla birlikte amitriptilin post-herpetik nevralji gibi bazı durumlarda biraz daha ön plana çıkmıştır. (c-5-nattal). Fibromiyalji tedavisinde amitriptilinin faydalı etkileri çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (c-4).

TCA’ların kullanımında genel olarak doza verilen cevapta bireysel farklılıklar olabilmekle birlikte,  birtakım çalışmalarda (12.5 ila 350 mg/gün arası dozlarda kullanımı kapsayan) 75 mg /gün kullanımı 25 ve 50 mg/gün kullanıma göre daha etkin bulunmuştur. Genel olarak 10-20 mg/gün dozlarda başlayıp haftalık artırımlarla optimal doza ulaşıması önerilir. optimal doza ulaşıldıktan 5-7 gün sonra etkinliğinin tam olarak oluşması beklenir. Kronik ağrıda ne kadar süre kullanılacağı konusu netlik kazanmamış olup genelde birkaç ay kullanımı tercih edilir (c-5).

Trisiklik antidepresanların kullanımında bir takım yan etkiler görülebilmektedir; anti-kolinerjik etki (ağız kuruluğu, konstipasyon bulanık görme, taşikardi, idrar retansiyonu), alfa adrenerjik blokaj (ortostatik hipotansiyon, sersemlik, refleks taşikardi), antihistaminik etki (sedasyon ve kilo alımı), kardiyak yan etkiler (kinidin benzeri etki, PR, QRS, QT uzması) ve yüksek dozlarda nöbet geçirilmesi gibi (9 – teng).

 

ii) Selektif Serotonin Geri Alım (Re-uptake)  İnhibitörleri (SSRI) ve Serotonin-Norepinefrin Geri Alım (Re-uptake) İnhibitörleri (SNRI): Bu gruptakiler daha yeni ilaçlar olup kronik ağrı tedavisindeki etkinlikleri halihazırda araştırılmaktadır, fakat daha az yan etkileri olması önemli avantajlarıdır (c-1). Citalopram ve paroksetinin diabetik nöropatide etkili, venlafaksinin nöropatik ağrıda etki, fluoksetinin diabetik nöropatide etkisiz olduğuna dair çalışmalar literatürde mevcuttur. 

 

            b. Antiepileptikler (Antikonvülsanlar): İlk olarak 1968’de diabetik nöropatide fenitoinin etkili olduğunun gösterilmesinden günümüze birçok antiepileptik ilaç kronik ağrı tedavisinde denenmiştir. Etki mekanizmaları tam anlaşılamamakla birlikte, patolojik değişikliğe uğrayan nöronlarda sodyum kanallarını bloke ederek hücre membranını stabilize ettikleri, ektopik deşarjları bloke ettikleri ve sinir ileti hızını yavaşlattıkları ileri sürülmektedir (c-5, c-4).

            Genel olarak nöropatik ağrıda kullanılan bu ilaçlar, günümüzde diğer kronik ağrı tedavilerinde de kullanılmaktadır.Günümüzde valproik asit fenitoin, karbamazepin gibi klasik antiepileptiklerin yanısıra yan etki riski daha düşük, sık monitörizasyona ihtiyaç duyulmayan gabapentin, lamotrigine, topiramate, zonisamide, oxcarbazepine gibi yeni antiepileptiklerde oldukça sık kullanılmaktadır (c-1).

            Fenitoinin diabetik nöropati ve diğer nöropatik ağrılarda etkinliği bilinmektedir. Antiepileptik ilaçlardan valproat migren ağrılarının profilaksisinde önerilmektedir. Karbamazepin diabetik nöropati ve trigeminal nevralji, post-herpetik nevralji, post-travmatik nöropati ve fantom ağrıda kullanılır (3-braddom, c-4), ortalama analjezik dozu 600 mg/gündür. (c-5). Gabapentinin postherpetik nevralji, diabetik nöropati, santral ağrı, trigeminal nevralji, kompleks bölgesel ağrı sendromu, nöropatik kanser ağrısı ve multipl skleroza bağlı nöropatik ağrı tedavisinde etkin olduğunu gösteren kanıtlar mevcuttur. Lamotrigine diabetik nöropati, santral post-strok ağrı, ve trigeminal nevraljide kullanılmaktadır (c4, c-5, c-6).

 

 c. Antipsikotik/Nöroleptik Ajanlar: Nöroleptik ilaçlar zaman zaman analjezik etkileri olduğu düşünülerek kronik ağrı tedavisinde düşünülür. Fakat bu etkinin mekanizması açık değildir. Literatürde nöroleptiklerin kronik ağrıda kullanımı ile ilgili olarak daha çok olgu sunumları bulunmaktadır, kontrollü kanıta dayalı çalışma çok azdır, mevcut bilgiler daha çok kişisel klinik deneyimlere dayanır. Litertürde ağrı tedavisinde etkili olduğu belirtilen nöroleptiklerin bir kısmı şunlardır; klorpromazin, flufenazin, perfenazin, trifluoperazin, metotrimeprazin, haloperidol ( c-7-Nix, c-8-merskey). Olanzapininde fibromiyaljide ve yetişkinlerde kronik ağrıda etkili bir seçenek olabileceğini belirten yayınlar mevcuttur (c-10-Rico, c-9-gorski).

 

            d. Sedatif, Hipnotik ve Anksiyolitik Ajanlar: Bu grupta benzodiazepinler ve barbitüratlar bulunur. Barbitüratların ağrı tedavisinde kullanımları sınırlıdır. Benzodiazepinler GABA-A reseptörünün subünitlerine bağlanarak sedasyon, antikonvülsan, anksiyolitik ve miyorölaksan etki gösterirler. Ancak bağımlılık yapma potansiyelleri yüksektir, düşme riskini arttırırlar, yeni bir şeyler öğrenmeyi inhibe ederler (03-rollin).

Kronik ağrı tedavisinde etkinliklerine dair yeterli kanıt yoktur. Ancak kronik ağrıya eşlik eden anksiyete, uyku bozukluğu gibi semptomların tedavisi için bezodiazepinler sık ve uzun süreli reçete edilirler, fakat bu şekilde kullanımlarının yararına dair yeterli kanıt yoktur (c-11-king). Yapılan bir çalışmada uyku bazukluğu için kısa süreli kullanımda klonazepam fenobarbitale göre üstün bulunmuştur(c-12-sullivan). Spinal kord yaralanmalı kronik ağrı hastaların sorgulandığı bir çalışmada hastalar tarafından diazepam ağrıyı azaltmada etkili olarak belirtilmiştir (c-13-warms).

           

            e. Kas Gevşeticiler Bu ilaçlar sık reçete edilen ilaçlardır. Bununla birlikte kullanım endikasyonları halen tartışmalıdır. Ağrılı kas spazmı veya spastisitenin eşlik ettiği kronik ağrılı durumlarda kullanılabilirler. Baklofen, tizanidin, metokarbamol, meprobomat, korzoksazon,, fenprobamat, mefenoksalon, feniramidol sık reçete edilen kas gevşeticilerdir. Ayrıca hastanın istirahati ve fizik tedaviye hazırlanması amacıyla da kullanılırlar. Bu ilaçlar analjeziklerle kombine edilebilirler. Uyuşukluk ve sedasyon yapabilirler.

Tizanidinin nöropatik ağrı, kronik başağrısı, fibromiyalji ve miyofasiayal ağrı tedavisnde etkin olduğunu vurgulayan yayınlar mevcuttur (c-1). Baklofen trigeminal nevraljide ve intratekal olarak spinal kord hasarına bağlı ağrı tedavisinde faydalı olabilir (c-5).

            f. a-adrenerjik Antagonistler ve Agonistler (Sempatolitik Ajanlar):        Fentolamin (intravenöz), oral fenoksibenzamin (a 1antagonist), oral terazosin (a 1 antagonist), tizanidin (a 2 agonist)çeşitli nöropatik ağrılı durumlarda kullanılırlar ( 9- teng).

Klonidin alfa 2 adrenerjik agonist bir ilaçtır. Sistemik klonidinin post-herpetik nevraljide, transdermal klonidin dabetik nöropatide, epidural klonidin nöropatik kanser ağrısı tedavisinde plasebodan üstün bulunmuştur ( 3 – braddom, c-5)

 

            g. Diğer ilaçlar: Kalsiyum kanal blokerleriamantadine, mexiletine, and asetil-L-carnitin, L-dopa, Botulinum toksin tip A, ketamin, dekstrometorfan çeşitli  kronik ağrılı durumların davisinde kullanım alanı bulan ilaçlardandır.

 

5. Steroidler: Streoidler kompleks rejyonel ağrı sendromu ve kanser ağrılarında kullanılırlar ( 3- braddom, c-14-guay).

 

6. Topikal İlaçlar: Bu ilaçlar uygulandıkları bölgede etki gösterirler, klinik olarak önemli serum seviyelerine ulaşmazlar, böylece sistemik yan etki ve ilaç etkileşimi riski minimalize edilmiş olur. Aynı zamanda çok fazla oral ilaç alan hastalarda ve oral ilaç verilemeyen hastalarda alternatif bir tedavi seçeneğidirler (c-1).

            Krem şeklindeki NSAİİ’ler oldukça yaygın kullanılırlar; diclofenak, ibuprofen, ketoprofen, piroksikam gibi (c-1). Topikal anestzik olan lidokain, meksiletin preparatları da sık olarak kullanılırlar (c-1, c-15-rubin)

Kapsaisin topikal, kırmızı biberin içinde ağzı yakan maddedir, bir analjeziktir, uygulama yerinde geçici bir yanma olabilir. Romatoid artrit, osteoartrit, postherpetik nevralji ve diyabetik nöropati gibi Kronik ağrılı durumlarda kullanımı kanıtlanmıştır.

 

7. Plasebo: Plasebo anksiyeteyi azaltır ve endorfin salınımını artırır. Plasebonun, etkili bir analjeziğin en az yarısı kadar analjezi sağlayabildiği saptanmıştır.