Dr. Hasan DURSUN

Giriş

Ağrı potansiyel veya aktüel doku hasarına yönelik endojen bir uyarıdır. Risk ortadan kalktığında veya hasar onarıldığında ağrı da kaybolur. Ancak bazı durumlarda ağrı, doku hasarı iyileştikten sonra devam edebilir veya bir doku hasarı olmadan da ortaya çıkabilir. Nöropatik ağrı böyle bir durumu ifade eder ve “periferik ve/veya santral sinir sistemindeki bir lezyon nedeni ile duyusal bulgu ve belirtilerle birlikte ortaya çıkan ağrı”şeklinde tanımlanır. Nöropatik ağrıya neden olan patolojik repertuvar oldukça geniştir. (Tablo-1). Enfeksiyon, travma, metabolik bozukluklar, kemoterapi, cerrahi girişimler, irradyasyon, nörotoksinler, kalıtsal nörodejenerasyon, sinir kompresyonları, enflamasyon veya tümöral infiltrasyonlar vücudun çeşitli bölgelerinde nöral dokuları etkileyerek nöropatik ağrıya neden olabilirler.

Nöropatik ağrının sıklığı ve yaygınlığı konusunda bir tahmin yürütmek zordur. ABD’de kronik ağrıya neden olan duyusal nöropati prevalansı %0,6 olarak saptanmıştır. Dünyada 100 milyondan fazla diabetli (DM) hasta olduğu, bunların yaklaşık %60’ında nöropati geliştiği ve nöropatili olguların yarısının ağrıdan yakındığı bildirilmektedir. Omurilik yaralanmalı olguların %11-94’ü ağrıdan yakınmakta, %5-45’inde günlük yaşantı ağrıdan etkilenmekte ve %10-33’ünde tıbbi veya cerrahi tedavi gerekmektedir. Tablo-1 bu örneklere göre değerlendirildiğinde konunun önemi daha iyi anlaşılmaktadır.

Tanı ve Değerlendirme

Nöropatik ağrı tanısı için iyi bir anamnezle birlikte sistemler gözden geçirilmeli, ayrıntılı bir lokomotor sistem muayenesi ve gerektiğinde biyokimyasal, serolojik, radyolojik ve elektrofizyolojik incelemeler yapılmalıdır. Bazı durumlarda deri/sinir biyopsileri gerekebilir. Ancak her hangi bir bulgu saptanamaz ise nöropatik ağrı tanısı koymak zordur.

Nöropati ve nöropatiye yol açan süreç bir bulgu ve belirtilerle seyreder. Ağrı bu sürecin önemli bulgularından biridir. Ancak nöropatiye özgü (patognomonik) değildir. Ağrının başlama zamanı, karakteri, şiddeti, seyri ve süresi her hastadan hastaya farklılıklar gösterir.

Ağrı nöropatinin erken dönem bulgularındandır. Genellikle nöropatiden sonraki ilk birkaç hafta içerisinde başlar. Ancak lezyondan aylar-yıllar sonra ortaya çıkabileceği gibi, nöropatinin ilk veya tek bulgusu da olabilir.

Nöropatik ağrı spontan veya uyarana bağımlı olabilir. Spontan ağrı sürekli künt ve rahatsız edici (kaşınma, uyuşma, yanma, sızlama şeklinde) olabileceği gibi, zaman zaman ortaya çıkan (paroksismal) keskin, delici veya elektrik şokuna benzer karakterde de olabilir. Olguların çoğu sürekli ağrıya ek olarak, paroksismal ağrı ataklarından yakınır.

Bazı olgularda spontan ağrının yanısıra, ağrılı (noxious) veya ağrısız (non-noxious, low threshold) uyaranlarla hiperestezi, hiperpati, allodini gibi klinik tablolar görülebilir. Hiperestezi iğne batırma veya sıcak/soğuk gibi ağrılı uyaranlarla beklenenden daha şiddetli bir acı hissedilmesidir. Allodini ise hafif temas, esinti gibi normalde ağrısız uyaranlarla ağrı hissedilmesidir. Allodini dinamik (okşama, hafif masaj), statik (hafif kompresyon) veya termal (hafif sıcak/soğuk) nedenlere bağlı olabilir. Hiperpati ağrılı uyarının tekrarlanmasıyla ağrı duyusunun giderek şiddetlenmesini ifade eden bir terimdir.

Spontan ve uyarana bağımlı ağrıya ek olarak disestezi (rahatsız edici) ve parestezi (rahatsız edici olmayan) olarak tanımlanan anormal duyular ortaya çıkabilir.

Nöropatik ağrı günlük aktiviteleri kesintiye uğratacak kadar şiddetli olabilir. Ağrı şiddeti hastanın genel ve psikososyal durumuna, nöropatinin seyrindeki gelişmelere ve yapılan tedaviye bağlı olarak zaman içinde değişebilir. Bazen spontan kaybolabilir.

Hasta dosyalarında ağrının karakteri, şiddeti, yayılımı ve seyrini gösteren bölümler bulunmalı, elde edilen bulgular ve tedaviye yanıt kaydedilmeli, hasta zaman zaman kontrol edilmelidir.

Patofizyoloji

Nöropatik ağrı periferik ve santral sinir sisteminde ortaya çıkan karmaşık patolojik (morfolojik ve fizyolojik) değişikliklere bağlıdır. Muhtemelen her olguda ağrıya neden olan patolojik süreç diğerlerinden farklıdır. Buna bağlı olarak klinik tablo ve tedaviye yanıt da diğerlerinde farklı olacaktır.

Ağrıya neden olan değişiklikler periferik ve santral olarak iki başlık altında toplanabilir.

1.Periferik Mekanizmalar

Sempatik efferent liflerle nosiseptif afferent lifler arasındaki ilişki: Nörpatik ağrılı hastalarda katekolaminlere karşı bir hassasiyet ortaya çıkmaktadır. Bu hassasiyet sempatik liflerle duyusal sinirler arasındaki anormal bir bağlantıya veya C liflerinde alfa adrenerjik reseptör oluşumuna (ekspresyon) bağlı olabilir. Sempatik liflerle duyusal sinir arasındaki bağlantı arka kök ganglion hücresi arasında (sinaptik) veya C lif aksonu arasında (efaptik) olabilir. Sempatik reseptör ekspresyonu lezyon bölgesinde, aksonda veya serbest sinir uçlarında olabilir.

Ektopik Odaklar: Sodyum (Na) ve kalsiyum (Ca) kanalları aksiyon potansiyeli oluşumunu (depolarizasyon) kolaylaştırırken, potasyum (K) kanalları güçleştirir. Sinir travmasından sonra iyon kanalları yoğunluk ve yapı olarak reorganize olurlar. Bunlar proksimal güdükte/nöromada, demiyelinize alanlarda ve arka kök ganglionunda spontan ektopik deşarjlara ve hiperaktiviteye neden olabilirler.

Bilinen en az 8 Na kanal izoformu vardır. Bunlardan 3’ü (PN1, SNS ve NaN) duyusal nöronlara özgüdür. A liflerindeki Na kanalları tetradotoksine duyarlı, C liflerindekiler ise dirençlidir. Bu voltaj bağımlı Na kanal sayısındaki artış arka kök ganglionlarında hipereksitabiliteye ve spontan deşarjlara neden olmaktadır.

Voltaj bağımlı Ca kanalları da hiperaljezi ve allodini gelişiminden sorumlu tutulmaktadır. 6 tip Ca kanalı (L, N, P/Q, R,T) tanımlanmıştır. N-tip Ca kanal antagonistleri (Gabapentin) doku/sinir hasarına bağlı ağrıyı azaltmaktadır.

Periferal Sensitizasyon: Duyusal akson lezyonundan sonra ektopik deşarjların antidromik iletimi Substance P ve Kalsitonin gen bağımlı peptit gibi nöropeptit salınımına neden olur. Bunlar sağlam ve hasarlı primer afferent nosiseptörlerin uyarılma eşiğini düşürebilir, spontan deşarjlara neden olabilirler.

2.Santral Mekanizmalar:

Periferik sinirlerin ısrarlı aktivasyonu SSS’de anatomik ve biyokimyasal değişikliklere neden olabilir. Nöroplastisite olarak tanımlanan bu dinamik süreç nöropatik ağrı gelişiminde bir rol oynayabilir.

Nörotransmitterlerin değişmesi: Primer afferent C ve A delta lifleri glutamat, aspartat, substans P, kalsitonin, somotostatin ve kalsitonin gen bağımlı peptit gibi eksitatör aminoasitleri salgılarlar. Sinir travmasından sonra A beta lifleri de bu nöropaptitlerden bazılarını salgılamaya başlarlar. Bu fenotipik bir değişimdir ve A beta liflerinin düşük yoğunluklu uyarımı santral hipereksitabiliteye neden olur.

Anatomik Re-organizasyon: A delta ve C lifleri Lamina I ve II’de, A beta lifleri Lamine III ve IV’te sonlanır. Periferik sinir travmadan sonra A beta liflerindeki filizler Lamina II ile bağlantı kurar. Bu bağlantı muhtemelen C liflerindeki hasara bağlıdır. Bu bağlantı sonucunda ikincil nöronlar hafif dokunma gibi bir duyuyu yanlış yorumlar ve nosiseptif bir duyu şeklinde algılarlar. Taktil allodiniyi açıklayan bu sinaptik plastisite travmadan sonraki 1 hafta içinde gelişir ve 6 aydan uzun sürebilir.

Segmental İnhibitör Yolların Kaybı: Arka boynuz hücreleri desenden ve segmenter yollarla inhibitör impulslar alır. Supraspinal seviyede periakvaduktal gri alan, retiküler formasyon ve nükleus rafe magnus’tan inen inhibitör yollar vardır. Bu yollar alpha 2 adrenerjik, serotoninerjik ve opiat reseptörlerini etkileyerek ağrı transmisyonunu modüle ederler. Adrenerjik yollar serotoninerjik yollardan daha önemli gibi gözükmektedir.

Ayrıca A beta lifleri gibi kalın primer afferentlerin arka boynuz hücrelerinde ağrı transmisyonunu inhibe ettiği düşünülmektedir. (Kapı-Kontrol teorisi). Bu inhibisyonlar bir çok şekilde yok olabilir. Bu durumda arka boynuz hücrelerinden anormal input geçişi olmaktadır.

Lamina II deki inhibitör nöronlar periferal sinir hasarından sonraki eksitatoksik (impuls yokluğuna bağlı hücre ölümü) mekanizmalar nedeni ile yok olabilir. Bunun sonucunda hem arka boynuzdaki inhibitör nörotransmitter olan GABA, hem de pre- ve post-sinaptik GABA reseptör sayısı azalır.

Diğer bir mekanizma da opiat reseptörlerini inhibe eden kolesistokinin sentezindeki artıştır. Opiat reseptörleri hem presinaptik, hem postsinaptik membranda bulunur ve nöropatik ağrının yoğunluğunu azaltır. Kronik ağrılı durumlarda opiat resptör ekspresyonu azalır.

İnternöronlardan salınan inhibitör amimo asitler (GABA ve glisin) hem pre-, hem de postsinaptik mebranda yer alır. Bu inhibitör nöronların uzamış eksitasyonu segmenter inhibitör kontrolun kaybı ile sonuçlanır.

Santral Sensitizasyon: C liflerin tekrarlı uyarılması arka boynuz hücrelerinde uzamış eksitatör yanıtların artmasına neden olur. Yani arka boynuz nöronlarında her bir uyarıda ortaya çıkan aksiyon potansiyeli sayısı giderek artar ve bu etki dakikalarca sürebilir. (wind up fenomeni). Tekrarlı epizotlarla uzun süreli stimülasyon bu etkinin aylarca uzamasına neden olabilir. (long-term potentiation)

Normalde A delta ve C liflerinden salınan eksitatör aminoasitler glutamat non - N-methyl d-aspartat (Non-NMDA) reseptörlerine bağlanarak arka boynuz hücrelerini depolarize ederken NMDA reseptörleri magnezyum iyonları tarafından bloke edilir. Patolojik durumlarda C liflerinin uzun süreli uyarılmasıyla NMDA reseptör blokajı kalkar.

Arka boynuz hücre uyarımı ayrıca intrasellüler kalsiyum artışı ve voltaj bağımlı kalsiyum kanalarının aktivasyonu ile de sağlanabilir. Bu süreç “wind up sensitizasyonu” olarak tanımlanır ve birkaç dk kadar sürebilir. Dorsal boynuz nöronlarındaki bu kalıcı değişikliklerin daha uzun sürmesi durumunda protein kinaz ve fosforilaz gibi enzimler aktive olur. Membran reseptörleri ve iyon kanallarının fosforilasyonu nöronların eksitabilitesini değiştirir ve uyarı, stimulus kalktıktan sonra saatlerce sürebilir. NMDA reseptör uyarımı spinal fosforilaz ve nitrik oksit sentetaz üretimini artırır. Prostoglandin ve nitrik oksit gibi alt ürünler primer afferent liflerden eksitatör aminoasit ve nöropeptit salınımını kolaylaştırır.

Tedavi

Nöropatik ağrı tedavisi hasta için olduğu kadar hekim için de zor bir süreçtir. Ekip çalışması gerektirir. Tedavide bir çok medikal ve cerrahi yöntem olmasına rağmen, tüm uğraşlara rağmen iyi bir sonuç elde edilemeyebilir.

Medikal Tedavi: Farklı tedavi ajanlarının etkinliği ve tedavi dozları kişiden kişiye değişir. Bu nedenle sorumlu tutulan mekanizmalara göre önerilen tedaviler (Tablo-2) çok gerçekçi gözükmemektedir. Semptomlara yönelik ampirik tedavi uygulamaları halen geçerlidir. Tedaviye tek bir ajanla, düşük ya da ortalama bir dozda başlanmalı, etki ve yan etki durumuna göre doz ayarlanmalıdır. Genellikle kombine tedaviye ihtiyaç duyulur. Kombine tedavi farklı ertki mekanizmalarının olması ve toksik etkilerin örtüşmemesi nedeni ile önerilmektedir. Tedaviye yan etkileri göz önünde bulundurularak ve hasta ile birlikte karar verilmelidir. Ağrının tam geçmesi nadirdir. Ağrı şiddeti %30’dan az ise medikal tedaviden kaçınılmalı, ağrı şiddetindeki %30-40’lık bir azalma iyi bir cevap olarak kabul edilmelidir.

Tedavide kullanılan ajanlar, etki mekanizmaları ve potansiyel yan etkileri aşağıda verilmiştir.

Antidepresanlar: Trisiklik Antidepresanlar (TCA) 25 yıldan beri kullanılmaktadır. Tedavide seçilecek ilk ajandırlar. Tersiyer aminler (Amitriptilin,imipramin, doxepin, clomipramin) omurilikte nosiseptif impuls modülasyonundan sorumlu serotonin ve noradrenelaninin presinaptik geri alımını inhibe ederler. Ayrıca alfa adrenerjik blokaj, Na kanal blokajı, NMDA reseptör antagonizması gibi etkileri olabilir. TCA’ların bu reseptörlere afinitesi farklıdır. Sekonder aminler (nortriptillin, desimpramin) ise daha çok norepinefrini inhibe ederler. Tersiyer aminler sekonder aminlerden daha etkilidir.

TCA ların antikolinerjik (ağız kuruluğu, konstipasyon, bulanık görme, taşikardi, üriner retansiyon), alfa adrenerjik blokaj (ortostatik hipotansiyon, baş dönmesi, refleks taşikardi), antihistaminik (sedasyon, iştah artışı) ve kardiyak (kinidin benzeri, PR, QRS QT intervallerinde artış) ve yüksek dozlarda havale (seizure) şeklinde yan etkileri olabilir.

Selektif Serotonin Reuptake İnhibitörleri (SSRI) serotoninin presinaptik geri alımını engellerken, noradrenalini etkilemezler. Ayrıca kinidin benzeri etkileri yoktur. Postsinaptik reseptör blokajı yapmazlar. TCA’lardan daha iyi tolere edilirler, ancak onlar kadar etkili değillerdir. SSRI’leri ajitasyon, terleme, baş dönmesi, uykusuzluk veya sedasyon, bulantı, kusma ve seksüel disfonksiyona neden olabilir.

Antikonvülsanlar: Antikonvülsan ilaçlar (gabapentin, lamotrigine, fenitoin, karbamazepin ve topiramat) nöropatik orjinli yanma ve sızılarda kullanılır. Bunlar direkt veya indirekt yollarla GABA inhibitör sistemi aktive ederek veya Na kanallarını bloke ederek etki gösterirler. Sonuçta nosiseptif hücrelerinin uyarılma eşiğini yükseltirler, arka boynuz hücrelerindeki deşarjları azaltırlar ve sinaptik transmisyonu baskılarlar.

Gabapentin ağrı tedavisinde en sık kullanılan antikonvülsandır. Etki mekanizması tam bilinmiyor. Yapı olarak GABA’ya benzemekle birlikte GABA bölgelerinde bir etkisi mevcut değildir. Etkisini N tipi Ca kanallarını bloke ederek ve/veya GABA seviyesini artırarak gösteriyor olabilir. Ağrılı diabetik nöroapti, postherpetik nevralji, kompleks regional ağrı sendromu, santral ağrı ve trigeminal nevraljide kullanılmaktadır. İyi tolere edilmesi ve yan etki azlığı nedeni ile sık tercih edilmektedir. Ağrılı diabetik nöropati ve postherpetik nevraljide, günlük 1800-3600 mg’lık dozlarda olguların 1/3’ünde ağrı şiddetini %50 azalttığı bildirilmektedir. Tedaviye yatarken 100-300mg veya günde üç kez 100-300 mg dozla başlamalı ve 1-7 gün aralarla günde üç kez 100-300 mg artırılmalıdır. 3-8 haftalık titrasyondan sonra maksimum dozda 1-2 hafta kullanılmalı, sonra idame dozuna geçilmelidir. En sık görğülen yan etkileri sedasyon, bulantı, bulanık görme, kusma, konfüzyon, tremor, koordinasyon ve konsantrasyonda azalma ve hafiza kaybıdır.

Karbamazepin Na kanallarını bloke ederek Na geçişini azaltır. Yanıcı, delici paroksismal ağrı ataklarının tedavisinde kullanılmaktadır. En sık görülen yan etkileri uyuklama, huzursuzluk ve diplopidir. Ayrıca lökopeni, trombositopeni, aplastik anemi ve SLE benzeri sendromlar, olguların %10-15’inde raş görülebilir. Yaşlılarda hiponatremi ve kalp ileti bozuklukları ortaya çıkabilir.

Lamotrigin yeni bir anntikonvülsan olan lamotrigin muhtemelen yavaş Na kanallarını etkileyerek glutamat salınımı basıkılamaktadır. Ağrı üzerindeki etkisi tartışılmalıdır. Sık görülen yan etkileri baş ağrısı, baş dönmesi, ataksi, diplopi, bulantı, kusma, somnolans, kilo alma, raş ve Stevens-Johnson sendromudur.

Toirama yeni bir antiepileptik ajandır. Voltaj bağımlı Na kanallarını bloke ederek GABA’nın etkisini artırırken glutamat reseptörlerini bloke eder. Ağrı üzerindeki etkinliği tatrışmalıdır. Yan etkileri kilo kaybı, parastezi, karbonik anhidraz inhibisyonu, kognitif güçlükler, ve böbrek taşı (Ca oksalat) gelişimidir.

Fenitoin Na akışını azaltır ve Na kanallarını bloke eder. Etkisini hem segmenter, hem de inen eksitatör yollarda gösterir ve inhibitör yolları potansiyalize eder. En sık bilinen yan etkisi Steven-Johnson sendromu ve hapatotoksitedir. Uzun süreli kullanımda serebellar dejenerasyon gelişebilir. Ayrıca vestibüler bozukluklar, davranış değişiklikleri, gingival hiperplazi ve osteomalasi görülebilir. İnsülin salınımı engelleyebilir. Bundan dolayı diabetik nöropatide kaçınılmalıdır. Kan diskrazisi ve KC disfonksiyonu nedeni ile hasta monitörize edilmelidir.

Sistemik Lokal anestezikler (Antiaritmik ajanlar): Na kanallarını bloke eden ajanlar nöropatik ağrıda yararlı olabilir. İntravenöz lidokain, meksilitin ve tocainamid bu gruptandır.

İntravenöz lidokain Na kanal blokajına ilave olarak C liflerinin polisinaptik uyarımını baskılarlar. Böylece C liflerinden arka boynuz hücrelerine impuls geçini engellerler. İntravenöz lidokainin sinir iletimini etkilemeden, spontan ve uyarılmış ağrı iletimini azalttığı gösterilmiştir. Bir çok protokolde kısa süreli uygulanmaktadır. Çünkü eğer etkili olursa etkisi satlerce devam eder. Parastezi, tinnitus ajitasyon, konvülsiyon, uykuya eğilim gibi santral ve kalp bloku, hipotansiyon, miyokardiyal depresyon gibi kardiyak yan etkileri vardır.

Meksilletin bir lidokain derivesidir. Etki mekanizması lidokain gibidir. Yan etkilerinden dolayı, daha güvenli ilaçlar etkisizse kullanılmalıdır. Baş dönmesi, ataksi, tremor, bulantı/kusma ve anoreksi gibi yan etkileri vardır. Ayrıca hipotansiyon, bradikardi, çarpıntı, göğüs ağrısı, karaciğer enzimlerinde yükselme ve kan diskrazisi gibi sorunlara yol açabilir. Hasta zaman zaman EKG, KC fonksiyon testleri, hemogramla kontrol edilmelidir.

Sempatolitik Ajanlar: Sempatik orjinli ağrıların tedavisinde sempatolitik ajanlar kullanılabilir. Bu amaçla Fentolamin İV, Fenoksibenzamin ve terazosin (alfa 1 antagonist) oral yolla, klonidin (alfa 2 agonisti ) transdermal yolla, tizanidin (alfa 2 agonisti) kullanılmaktadır. Bunlar nazal konjesyon, flaşing ve baş dönmesine neden olabilirler. Nadiren bulantı, kusma ve abdominal ağrıya neden olurlar. Kardiyovasküler veya serebrovasküler olay varsa kullanılmamalıdır.

Dekstrometorfan: NMDA glutamat reseptör antagonisti olan dekstrometorfan diabetik nöropati gibi nöropatik durumlarda ağrıyı azaltır. Tedaviye 400 mg/günlük dozla başlamalı ve günlük 120 mg artırılarak öksürük için önerilen maksimum doza kadar çıkılmalıdır. Kognitif bozulma, sedasyon ve ataksi gibi yan etkileri vardır. SSRI ve monoamin oksidaz inhibitörleri ile birlikte verilirse ateş, rijidite ve koma ile karakterize, ölümcül serotonin sendromuna neden olabilir.

Tramadol: Tramadol santral etkili bir analjeziktir. Opiat reseptörlerine ilgisi zayıftır. Serotonin ve norepinefrinin geri alımını inhibe eder. Uzun süre kullanımla tolerans ve bağımlılık gelişmesi nadirdir. Suistimal ihtimali düşüktür. Baş dönmesi, denge bozukluğu, bulantı, konstipasyon, baş ağrısı ve somnolans gibi yan etkileri vardır.

Opioidler: Nöropatik ağrıda opiat kullanımı tartışmalıdır. Nöropatik ağrı genellikle opioid tedaviye cevap vermez. Ayrıca gereksiz kullanımı psikolojik ve fiziksel bağımlılığa yol açabilir. Bu nedenle yeterli uzun süreli prospektif çalışma yoktur. Konstipasyon, bulantı, kusma, konfüzyon ve sedasyon gibi yan etkileri görülebilir.

Topikal Ajanlar: Topikal lidokain flasterleri postherpetik nevralji ve diğer nöropatik ağrılı durumlarda ağrıyı azaltabilir. Ancak eritem, ödem ve anormal duyular gibi istenmeyen etkiler ortaya çıkabilir. Bu etkiler hafif ve geçicidir. Birkaç dk/saat içinde kaybolur. Sistemik etkisi nadirdir.

Klonidinin potansiyel terapötik etkisi sınırlıdır. Sadece sempatik kaynaklı ağrıda hiperaljeziyi azaltabilir. En sık yan etkileri uykuya eğilim, hipotansiyon ve deri irritasyonudur.

Kapsaisin acı kırmızı biber ekstresidir. C lif terminallerinde substans P üretimini azaltır, ayrıca sunstans P’ye duyarlı epidermal sinir uçlarında dejenerasyona neden olur. %0,025-0,075 kapsaisin içeren kremler ağrı duyusunu %5-10 azaltır. Etkisi birkaç hafta/ay sürebilir. Günde 3-5 kez uygulama gereği hasta uyumunu azaltır. Geçici yanma ve eritem gibi yan etkileri vardır.

Cerrahi Tedavi: Ağrı tedavisinde uygulanan cerrahi yöntemler ablatif uygulamalar, elekrostimülasyon ve doku-hücre transplantasyonu olarak üç grupta toplanabilir.

Ablatif Cerrahi: Ağrıyı doğuran, uyaran veya ileten nöral elemanların cerrahi destrüksiyonu esasına dayanır. Bu amaçla eskiden tel düğümler, alkol enjeksiyonu veya buz probları (cryoprobe) ile yapılan işlemler artık yüksek frekanslı elektromanyetik dalgalarla (radyofrekans) veya LASER’le yapılmaktadır.

Bu yöntemle yapılan uygulamalar kordotomi (spinotatamik traktusun kesilmesi), arka kök giriş bölgesinin (DREZ) destrüksiyonu, sempatektomi, myelotomi, mezensefalotomi ve singulotomi olarak sayılabilir. Bu uygulamalarla olguların yarısında iyi sonuç almak mümkündür. Ancak sonuçta yapılan işlem nöral hasara neden olmaktadır ve bu durum zamanla yeni bir nöropatik ağrı sürecini başlatabilir.

Elektrostimülasyon: Omurilik, korteks serebri veya beyin sapının kateter veya implante edilen elektrodlarla uyarılması etkili bir analjezi sağlayabilir.

Doku-Hücre Transplantasyonu: Adrenal medulladaki kromaffin hücreleri antinosiseptif etkili çeşitli ajanlar, peptitler ve nörotrofinler salgılarlar. Bu hücreler otolog veya donörden alınarak beyin sapına veya spinal subaraknoid aralığa transplante edildiğinde etkili bir analjezi sağlanabilir. Bu yöntemle insanlarda elde edilen ilk verilerin umut verici olduğu bildirilmektedir. Yine hayvan deneylerinde donörden alınan rafe çekirdeği hücreleri veya korpus pinea hücrelerinin transplantasyonu ile de iyi sonuçlar alınabilmiştir. Ayrıca gen mühendisliğindeki son gelişmeler embriyodan alınan hücrelerin ağrı kontrolünde kullanılmasına olanak sağlayacak gibi gözükmektedir.

Fizik Tedavi: Alçak frekanslı dikdörtgen, üçgen veya sinüzoidal elektrik akımları ile uygun bir dermatomun (perkutan elektronörostimülasyon-PENS), periferik sinirlerin (transkutan elektro nörostimülasyon-TENS) veya omuriliğin uyarılması spinal kordda endojen opiatları uyararak veya ağrı kapısını kapatarak analjezik etki gösterebilirler. Bu şekilde olguların yaklaşık %50’sinde ağrıda azalma sağlanabilir. Elektroterapi medikal tedavi ile kombine edildiğinde daha iyi sonuç almak mümkündür. Sağlam kasların aktif kontraksiyonu da elektroterapi benzeri etkiyle ağrı duyusunu inhibe edebilir. Aktif egzersiz programları ve rekreasyonal aktiviteler ağrı tedavisinde önemli bir yere sahiptir. Bu nedenle ağrı tedavisi uygun bir rehabilitasyon programı ile birlikte yürütülmelidir.

 

Nöropatik Ağrı Nedenleri

A.Kranial Sinirler

Semptomatik Trigeminal Nörooati

Sjögren send., Sistemik lupus eritematozus, mikst konnektif doku hastalığ

Metastatik Kanser

İnfraorbital veta mental nöropati, Mandibulada foramen ovalenye kemik metastazı

Perinöral tümör ekstansiyonu

Leptomeningeal kanser

Semtomatik glosssofaringeal nöropati

Baş ve boyun tümörleri

 

B.Sinir Kökleri

İntervertebral disk hernisi

Vertebral metastazlar

Perinöral tm. Ekstansiyonu

Leptomeingeal kanse

Proksimal sinir kılıfı tümörleri (Schwannoma)

Lyme hastalığı

Akut herpes zoster

Sitomegalovirus radikülomiyelitis

 

C.Pleksus (brakial veya lomber)

Lenf nodu metastazları

Diabetik amiyotrofi (Garland sendromu):akut, asimetrik proksimal sensorimotor nöropati/pleksopati)

İdiopatik brakial /lomber pleksit

Psoas hematomu

Retroperitoneal abse

Pankoast Tm.

Radyasyon pleksopatisi

 

D.Periferal sinirler

Ağrılı mononöropatiler

Travma (Nörapraksi, aksonotmezis, nörotmezis)

Tuzak nöropatileri

Nöromalar

Periferik sinir tm. (schwannoma, nörofibroma)

Mononöritis Multipleks

Vaza nervozumlaru tutan vaskülitler (Poliarteritis nodoza)

Basınç felçlerine (balayı felci) herediter eğilim (herediter tomakuloz nöropati)

Lepra mononöriti

Polinöropatiler

Herediter.

Familyal amiloid polinöropati, simetrik KTS

Farby sendromu (alfa galaktozidas eksikliği)

Metabolik

Diabetik simetrik distal polinoropati

Kronik gelişen, diabetik proksimal motor n.

Üremik nöropati

Hipotiroidizmle seyreden ağrılı nöropati

Pellegra (niasin- B6 vit. Eksikliği)

Beri Beri (tiamin – B1 vit. Eksikliği

Huzursuz bacak sendromu

Alkolik polinöropati

Toksik Nöropatiler

İzoniasid, vinkristin, sistoplatin, toksaskol, organofosfat bileşikleri, fenobarbital polinöropatileri

Arsenik, antiretroviral ilaçlar

Neoplazik-Hematolojik-Otoimmun

Amiloid nöropati

Paraneoblastik sensoriomotor nöropati

Guillan Barre Send.

Kroik enflamatuvar demiyelinizan pn.

Waldenströn makroglobulinemisi

Enfeksiyöz

HİV polinöropatisi

 

E.Santral Sinir Sistemi

Kortiko-subkortikal parsiyel lezyonlar

Talamik Lezyonlar

Beyin sapı lezyonları

Siringomiyeli

Omurilik lezyonları

 

F.Kaynağı bilinmeyenler

Kozalji

Kompleks regional ağrı sendromu

Deafferentasyon/fantom ekstremite ağrıları

Periferik vasküler hastalıklara bağlı ağrılar

 

Nöropatik ağrı mekanizması, klinik tablo ve moleküler hedefe göre tedavi yaklaşımı.

İtalikler reseptöre yönelik nörotransmitteri gösteriyor.

Mekanizma

Diagnostik özellikler

Moleküler hedef

İlaçlar

Genel Na kanalları: dağılım veya oluşumdaki artış

Spontan ağrı, parastezi

Tetrodotoksine duyarlı Na kanalları

Lokal anastetikler, antiepileptikler, antiaritmikler (Ör.:mexilitine), trisiklik antidepressanlar

Spesifik Na kanalları

Spontan ağrı

Tetrodotoksine direçli Na kanalları

Selektif blokerler*

Santral sensitizasyon

Hiperaljezi (dokunma, soğuk, iğne ucuna cevap olarak)

NMDA reseptörü (glutamat, glisin); nörokinin 1 reseptörü (bradikinin); nöronal nitrik oksid sentetaz; protein kinaz

NMDA antagonisti* (Ör.: ketamine, dekstromethorfan, memantin), glisin bölge antagonisti*; nörokinin 1 reseptör antagonisti*; nöronal nitrik oksit sentetaz inhibitörü*; protein kinas inhibitorü*

Hiperaljezi (basınçla)

Vanilloid receptörü

Kapsaisin, kannabinoidler*

 

Hiperalgezi (termal uyarıyla)

Nörokinin 1 receptörü

Neurokinin 1 reseptör antagonisti*

 

 

Nörojenik enflamasyon

Sinir büyüme faktörü (Nerve growth factor – NGF)

Sinir büyüme faktörü antagonistsi*

Sempatik aktivite

Spontan ağrı

Adrenergik reseptorler ( adrenergic), NGF veya trKA

Fentolamin, guanetidin, klonidin, sinir büyüme faktörü antagonistleri *

Azalmış inhibisyon

Hiperaljezi

Opioid receptörleri, GABA transaminas, nörokinin 1,  adenosin, pürin, kainit, kolesistokinin, asetil kolin (nikotinkc)

Morfin, gabapentin

*İlaçla ilgili deneysel araştırmalar devam ediyor.